中华预防医学杂志    2013年10期 中国流行性脑脊髓膜炎流行变异趋势    PDF     文章点击量:11207    
中华预防医学杂志2013年10期
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邵祝军
中国流行性脑脊髓膜炎流行变异趋势
中华预防医学杂志, 2013,47(10)
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中国流行性脑脊髓膜炎流行变异趋势
邵祝军     
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中华预防医学杂志2013年10月第47卷第10期Chin J Prev Med, October 2013, Vol47, No10
DOI:103760/cmajissn02539624201310.014
基金项目:国家重点基础研究发展计划(2011CB504900)
作者单位:102206 北京,中国疾病预防控制中心传染病预防控制所呼吸道传染病室
通信作者:邵祝军,Email:shaozhujun@icdccn·专家笔谈·

中国流行性脑脊髓膜炎流行变异趋势

邵祝军

流行性脑脊髓膜炎(简称为流脑),是由脑膜炎奈瑟菌(neisseria meningitidis)感染引起的以脑脊髓膜炎和菌血症为主的呼吸道传染病,严格意义上应称其为脑膜炎球菌病(meningococcal disease)。历史原因,我国疾病监测中一直沿用流脑作为病例定义。
脑膜炎奈瑟菌根据荚膜多糖的结构特征分为A、B、C、H、I、K、L、W135、X、Y、Z、29E等12个血清群,其中,A、B、C、W135、Y、X群是目前主要流行的致病菌群。无法进行血清分群的脑膜炎奈瑟菌称为不可分群菌株(nongroupable),多为健康人群携带,较少致病。根据主要外膜蛋白PorB和PorA的特征,脑膜炎奈瑟菌可分为不同的血清型和血清亚型,通过多位点序列分型(multi locus sequence typing,MLST),脑膜炎奈瑟菌可分为不同的序列型(sequence type,ST),不同ST菌株可聚类为不同的克隆群(clonal complex,cc)。脑膜炎奈瑟菌具有高度的遗传多样性和高频基因重组的特征,截至2013年7月,PubMLST数据库(http://pubmlstorg/neisseria)登记的脑膜炎奈瑟菌ST已达到10 347个。
流脑流行的一个显著特征是具有明显的地域性,随着时间推移和疫苗应用,会发生血清群转换。笔者拟就全球范围内流脑主要流行血清群和高致病性克隆群的流行特征进行分析,以期阐述中国流脑的流行变异趋势。
一、A群流脑
有记载以来,A群是惟一引起两次全球性流脑大流行的血清群,国际上普遍认为两次全球性流脑流行均起源自中国。1967年,中国发生了大规模的A群流脑流行,发病率达到403/10万,随后几年,原苏联莫斯科以及欧洲一些国家先后出现A群流脑流行。
新中国成立以来,我国A群流脑数次流行,经历了3个ST的变迁:20世纪60年代A群流脑主要为ST5 cc,70年代主要为ST3 cc,80年代主要为ST7 cc。ST7型A群流脑最早在中国出现,经尼泊尔传播至沙特阿拉伯的麦加,在朝圣者中引起暴发,后经朝圣者传播至非洲乃至其他国家,被认为是第二次A群流脑全球大流行。
在“非洲脑膜炎带”地区以及亚洲的部分国家,ST7型A群为主要流行菌群;欧洲、北美、南美、大洋洲等国家和地区A群已销声匿迹,其原因不得而知;ST7型A群也是我国目前主要流行的菌群之一,在我国的中西部地区,A群仍为主要优势菌群。
二、B群流脑
20世纪70年代末期,北欧和西欧某些国家开始出现B群流脑流行;1986年,B群流脑开始在巴西、古巴等南美国家流行;1991年,大洋洲新西兰出现B群流脑流行。目前北美地区B群流脑占到流脑病例的32%,而欧洲的B群流脑病例占45%~80%。主要包括4个高致病性克隆群:ST8 cc、ST11 cc、ST32 cc和ST41/44 cc。欧洲地区流行的B群流脑,主要为血清型B15型,而南美洲和大洋洲主要流行的B群流脑,血清型主要为B4型。由于B群脑膜炎奈瑟菌的荚膜多糖不适合制备B群脑膜炎球菌疫苗的抗原,因此,国际上B群脑膜炎球菌蛋白疫苗研制时,均选用B4和(或)B15型B群脑膜炎奈瑟菌为疫苗候选菌株。
我国B群流脑主要以散发为主,未有明显的暴发或流行,未发现4个国际上主要流行的ST8 cc、ST11 cc、ST32 cc和ST41/44 cc高致病性菌株。同样,我国B群脑膜炎奈瑟菌血清型均为B3型,而非国际上主要流行的B15和B4菌型。
近期我国B群流脑病例有增多的趋势,B群流脑导致婴幼儿死亡的病例不断有报道。ST4821 cc的B群菌株在我国逐渐呈现出克隆化趋势,由于ST4821 cc的C群菌株是我国主要流行的C群优势菌群,提示我国ST4821克隆群C群和B群菌株之间发生了血清群转换。
三、C群流脑
C群流脑为欧洲、美洲、大洋洲等国家和地区主要流行的血清群之一,C群和B群流行菌群具有相同的克隆群特征,同样归属4个高致病性克隆群:ST8 cc、ST11 cc、ST32 cc和ST41/44 cc,也说明C群和B群不同血清群脑膜炎奈瑟菌之间容易发生荚膜转换,这种荚膜转换机制,可以使致病菌逃避脑膜炎球菌疫苗产生的免疫杀菌作用,导致流脑的流行。
我国C群流脑具有独特的流行病和病原学特征,历史上病例多以散发为主。与我国主要流行的B群流脑相似,在我国未发现4个国际上主要流行的ST8 cc、ST11 cc、ST32 cc和ST41/44 cc高致病性菌株。2003年,我国安徽省出现ST4821 cc的C群流脑暴发[1],随后在21个省、市、自治区引起流行,在我国的中东部地区某些省份,C群已经成为优势流行菌群。2007年,A+C群脑膜炎球菌疫苗纳入我国扩大免疫规划,C群流脑发病率大幅度下降。
我国流行的C群脑膜炎奈瑟菌多属于ST4821cc,但是,自2003年以来的10年间,我国未发现属于国际上主要流行的ST8 cc、ST11 cc、ST32 cc和ST41/44 cc C群流脑感染病例;同样,国际上也未见报道由我国ST4821克隆群C群引起流脑病例,也说明了C群流脑流行具有明显的地域性特征。
四、W135群流脑
早在20世纪60年代,非洲地区便有W135群流脑病例的报告,2000年和2001年麦加朝圣者中发生W135群流脑暴发,才真正引起对W135群流脑的关注。此后,W135群流脑已在几十个国家发生流行,流行和致病的W135群脑膜炎奈瑟菌均为ST11型,属于ST11 cc。有研究发现,ST11型W135群流脑菌株是由ST11型C群菌株通过荚膜转换而来,均属于高致病性的ST11 cc。
2006年,我国福建省首先发现W135群流脑病例[2],随后,广东、广西、北京、江苏、浙江、安徽、河南、湖南、河北、山西共有11个省份先后发现W135群流脑流行。引起我国W135群流脑病例的脑膜炎奈瑟菌同为ST11型,属于高致病性的ST11cc。目前,在我国17个省、市、自治区的健康人群中发现携带W135菌株。值得注意的是,2009年后,ST11型W135群脑膜炎奈瑟菌在健康人群中的携带率增加,提示W135群流脑在我国呈逐步流行的态势。
五、Y群流脑
Y群流脑主要在北美地区流行,为ST23 cc和ST167 cc菌株。我国健康人群中虽有Y群脑膜炎奈瑟菌的携带,但至今尚未发现Y群流脑感染病例在我国出现。近年来,不断有Y群流脑在北美以外多个国家的流行和病例报道,我们应密切关注是否会在我国流行。
六、X群流脑
一般认为,A、B、C、W135和Y群是引起流脑流行的主要血清群,但近年来,非洲部分地区X群流脑不断暴发和流行,主要克隆群为ST181 cc,非洲以外的其他国家也陆续有散发X群流脑病例报告。2007年,我国北京发现了国内首例X群流脑病例[3],2013年,浙江发现我国第二例X群流脑病例。由于目前尚未有针对X群流脑的脑膜炎球菌疫苗,因此X群流脑出现和流行要引起高度关注。
全球范围内流脑的流行呈现出明显的地域性特征,我国流脑流行具有独特的流行规律和发展趋势。与流脑流行相关的细菌、宿主、环境等三个因素中,脑膜炎奈瑟菌自身的生物性因素起主要作用。近期有研究发现,细菌宿主细胞之间的黏附和解黏附机制可能与流脑定植和传播有关[4]。国际上主要流行的ST8 cc、ST11 cc、ST32 cc和ST41/44 cc的B群、C群以及我国主要流行的ST4821cc的C群脑膜炎奈瑟菌菌毛结构蛋白PilE均属Ⅰ类,并且不表达NadA黏附蛋白;而引起两次全球大流行的A群脑膜炎奈瑟菌(ST5cc和ST1cc)与W135群(ST11cc)脑膜炎奈瑟菌表达相同的Ⅱ类菌毛结构蛋白PilE,并都表达主要黏附蛋白NadA,提示W135群可能具有与A群流脑相似的传播和潜在流行的趋势[5]。
总之,我国目前流脑流行仍以A群和C群为主,不同地区优势流行血清群和克隆群存在差异性。由于细菌自身的变异以及我国脑膜炎球菌疫苗的广泛接种,流脑的流行菌群势必会发生变迁。我国自主研发和已上市的脑膜炎球菌疫苗包括A群多糖疫苗、A+C群多糖疫苗、ACYW135多糖疫苗以及A+C群多糖蛋白结合疫苗,也有疫苗企业在研发B群流脑疫苗。我国地域辽阔,不同省市间流脑流行存在主要流行血清群的地域差异性。因此,在制定和实施脑膜炎球菌免疫策略时,要充分考虑到不同地区和人群流脑流行菌群的特征,在研究流脑流行菌群变异的过程中,也应加强脑膜炎球菌疫苗免疫效果评价、序贯接种程序和成本效益分析等研究。?马桂林马桂林厦门市疾病预防控制中心感谢云南沃森生物技术股份有限公司对此次活动的大力支持!感谢广大专家、作者和读者的热心参与!

参考文献
[1] Shao Z,Li W,Ren J,et alIdentification of a new Neisseria meningitidis serogroup C clone from Anhui province,ChinaLancet,2006,367(9508): 419423
[2] Shao Z,Zhou H,Gao Y,et alNeisseria meningitidis serogroup W135,ChinaEmerg Infect Dis,2010,16(2):348349
[3] Chen C,Zhang TG,He JG,et alA first meningococcal meningitis case caused by serogroup X Neisseria meningitidis strains in ChinaChin Med J(Engl),2008,121(7):664666
[4]ChamotRooke J,Mikaty G,Malosse C,et alPosttranslational modification of pili upon cell contact triggers Nmeningitidis disseminationScience,2011,331(6018): 778782
[5] Sun X,Zhou H,Xu L,et alPrevalence and genetic diversity of two adhesionrelated genes,pilE and nadA,in Neisseria meningitidis in ChinaEpidemiol Infect,2013(7):110