中华预防医学杂志    2015年12期 精准预防医学:以大数据为基础精准医学的可预期目标    PDF     文章点击量:3970    
中华预防医学杂志2015年12期
中华医学会主办。
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杨瑞馥
精准预防医学:以大数据为基础精准医学的可预期目标
中华预防医学杂志, 2015,49(12)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2015.12.001
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投稿日期: 2015-08-21
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精准预防医学:以大数据为基础精准医学的可预期目标
杨瑞馥     
杨瑞馥 100071 北京,军事医学科学院微生物流行病研究所北京市生物应急与临床POCT重点实验室
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2015年1月美国总统奥巴马在国情咨文中,正式宣布精准医学(precision medicine)计划,他希望"使我们更接近治愈癌症和糖尿病等疾病,使我们所有人获得个体基因信息,从而保护自己和家人的健康"。之后,《自然》和《科学》等杂志相继评论与报道了精准医学的问题[1,2,3,4,5]。美国国立卫生院将精准医学列为其2015年预算提案中关注的四个要点之一。精准医学是指根据每个患者的个人特征制定个性化的治疗方案。其实,我们不能机械化地将精准医学理解为针对每个个体进行个性化的治疗。精准医学应该是以大数据为基础,将疾病进行更加精细化和合理的分类,针对每种疾病类型的群体,进行精细化的个体治疗,旨在给每位患者都施以正确的治疗。这恰好体现了预防医学的群体理念。《科学》杂志列出了实现精准医学目标需要解决的十大问题,包括准确性、计算能力、关联性、组学数据分析、公众支持、支付能力、精准治疗案例代表、观念教育、持续更新和模糊界限等[2]
        精准医学源于个体化医学(personalized medicine),早在2008年就提出了精准用药的概念[6]。以"precision medicine"在Medline数据库中检索文章标题,2009至2013年只有53篇文献,2014年83篇,2015年1-7月就发表了113篇文献。可见精准医学将是一个"明星关键词",也预示着这个热门领域的发展。精准医学的关键是将患者的临床表型与各种组学数据相关联,建立表型的分子机制,为精准诊断、治疗和预防策略的制定奠定基础(图1[7]。目前有关各种疾病分子基础的组学研究方兴未艾,已经产生了大量的基因组、转录组、蛋白质组和代谢组等数据,也有大量的临床表现、病理学、生化指标、免疫指标等的数据,如何将临床表型与组学大数据进行关联,实现为患者精准诊断、治疗和预防服务的目的,仍然是我们面临的困难。基因组测序与疾病关联的研究旨在发现新的诊断和治疗的分子标识,虽然有大量的报道,遗憾的是目前报道的有价值的分子标识远远低于我们的预期,因此,有专家呼吁精准医学不是解决世界健康问题的正确之路[8],反之,我们应当将精力放在公共卫生与预防方面。如何利用现有精准医学研究成果为预防医学服务是值得我们思考的问题,也就是说发展精准预防医学才可能是精准医学可以预期的现实目标。下面,就精准预防医学的发展现状及策略讨论如下。

图1精准医学的现状与未来

一、基因筛查:精准预防的基础  核酸测序技术的发展已经能够支撑其常规临床应用,目前,国家卫生计生委批准用于临床检测的项目包括遗传病诊断、产前筛查与诊断、植入前胚胎遗传学诊断和肿瘤诊断与治疗。就目前的技术发展水平来看,用高通量测序对胎儿染色体非整倍体异常筛查的技术成熟度较高。2015年1月,国家卫生计生委妇幼保健服务司发布第一批产前诊断试点单位,同时发布了《高通量基因测序产前筛查与诊断技术规范(试行)》,规定了高通量基因测序产前筛查在临床上的适用范围(目标疾病为常见胎儿染色体非整倍体异常,即21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征)、临床服务流程及临床质量控制。另外,还给出了高通量基因测序产前筛查与诊断知情同意书、临床申请单及临床报告单的参考模板,为试点单位开展高通量基因测序产前筛查与诊断提供了详细的指导。
        听力损失(障碍)是儿童常见疾患,也是我国第二大出生缺陷疾病,占我国残疾人口的1/3。重症听力损失在新生儿中发生率可高达0.1%。导致听力损失原因很多,约2/3是遗传因素所致,多数为单基因遗传病。目前已经发现160多个与遗传性听力损失相关的位点,其中90多个位点是常染色体隐性遗传,60多个是常染色体显性遗传[9]。因此,这些突变位点的筛查对于针对性的制定预防策略尤其重要[10]。我国已经建立了筛查遗传性听力损失的基因芯片技术,在北京等地开展了大量人群的筛查,这将为减少听力损失残疾发生率做出积极贡献[11]
        2013年,好莱坞知名女星安吉丽娜·朱莉(Angelina Jolie)宣布在DNA测序后发现她携带与乳腺癌和卵巢癌相关的BRCA1基因突变,加之其相关癌症家族史,所以,预防地切除了双侧乳腺,这一消息将基因组测序与医学决策的讨论推向了高峰[12]。这也拉开了以基因组等组学为基础的精准医学在预防医学中应用的序幕。

二、标识基因筛查:精准诊断的先锋  目前,临床诊断主要依赖于表型特征,如症状、体征、物理和生物化学检查等,而精准医学的诊断是依赖于基因型的疾病分类系统。因此,从表型诊断到基因型诊断的转变就是精准医学发展的首要目标[13]。这取决于精准的表型和基因型相关联的分析[14]。鉴定标识基因将成为建立基于基因型的疾病分类新体系的关键。疾病的全基因组关联分析虽然获得了大量的疾病遗传标志位点[15],但是,它们的临床应用价值仍有待验证。
        诊断大肠癌Septin 9甲基化位点的发现是一个较成功的标识基因鉴定的案例。大肠癌早期筛查包括便潜血检查、CT、内窥镜检查、癌胚抗原检测和血液循环DNA检测等,其中以血液中Septin 9甲基化标识基因筛查的特异性最强[16]。目前,已经开发成功Septin9基因甲基化检测试剂盒用于无创早期大肠癌筛查,临床应用效果较好[17,18]。这种标识基因的发现正是基于组学大数据的挖掘与验证。相信随着组学技术与临床表型数据的整合,会挖掘出更多的类似标识基因用于精准的临床筛查与诊断。早期诊断是精准预防医学措施实施的关键。

三、伴随诊断:精准医疗的依据  伴随诊断(companion diagnostics,CDx)是一种与特殊药物相关联的体外诊断技术,目前美国FDA的定义中包括治疗诊断学(theranostics)和监测试验(monitoring test),不包括筛查与检测、预后和复发检测技术等,因为它们与药物选择无直接关系[16]。CDx技术不仅包括DNA检测技术,也包括测量人体内蛋白、变异基因的表达水平等,以识别最佳用药人群,提供针对性的个性化药物治疗反应的信息。CDx发展迅速,2006年市场上仅有5个药物/诊断的组合,而到2012年,市场上就有63个CDx了。CDx以肿瘤应用为主,在肺纤维化、艾滋病和严重生长迟缓等疾病中也有成功的应用[16]。CDx为精准医学提供了精准治疗的科学依据,是精准医学发展的重要支撑,随着组学技术的不断应用,会发现更多与用药选择相关基因突变位点、基因表达和代谢谱,将大力推进精准医学的临床实践[16]

四、人体微生物群落:一个被精准医学忽视的"器官"  人体皮肤表面、口腔、肠道等部位栖息着大量微生物,包括细菌、真菌、寄生虫和病毒等。数量是人体细胞的10倍,编码的基因是人体的100倍。现在越来越多的证据表明,人体微生物群落与健康密切相关。肠道菌群紊乱与糖尿病、心血管疾病、消化道疾病、肿瘤、精神类疾病、骨疾病、衰老等息息相关[19]。因此,可以认为微生物群落是人体的一个重要器官。微生物群落与传统器官最主要的区别在于,我们可以通过一定的手段来调节这个器官的组成来改善健康和治疗疾病,并可以通过检测其组成以诊断疾病和判断预后。目前的精准医学的发展主要集中在人体重要疾病,如肿瘤、心血管疾病等,而这个可调节的人体微生物群落却被忽视了。我们相信,随着对微生物群落与健康和疾病关系研究的深入,会发现更多的用于诊断、治疗和预后判断的微生物群落标识,将为精准医学的发展做出积极的贡献[20]
        精准医学虽然不是什么新概念,但必定成为医学的热门领域。如何借助东风,发展精准预防医学是我们必须要考虑的问题。首先,需要一个学科交叉的专家团队,深入探讨如何将精准医学成果转化到预防医学领域;其次,需要找准切入点,对一类疾病或健康问题,开展系统的研究,做出一个成功转化的范例,以促进精准预防医学的发展;第三,人体微生物群落的调节是发展精准预防医学的重要突破口,而这个领域恰恰是精准医学忽视的领域,因此,开展慢性病微生物组研究,并发展相应的诊断、预防和治疗措施将是实现精准预防医学的重要机遇;第四,数字化预防医学的发展是精准预防医学发展的基础,因此,集成各种信息,按照预防医学思路整合数据将是精准预防医学发展的必由之路。
        目前,精准医学仍处于发展早期,大量组学和临床数据尚未系统地有机整合,因此,实现系统的个体化治疗目标仍有距离。随着组学数据与临床数据的有机整合,能够实现高危人群的精确分类,进而能够制定出针对性的群体预防、诊断和治疗的策略。

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