中华预防医学杂志    2016年02期 福建省汉族人群肺癌相关microRNA基因SNP与吸烟交互作用研究    PDF     文章点击量:2847    
中华预防医学杂志2016年02期
中华医学会主办。
0

文章信息

何斐 林剑波 俞婷婷 张鑫 刘志强 熊为旻 蔡琳
HeFei,LinJianbo,YuTingting,ZhangXin,LiuZhiqiang,XiongWeimin,CaiLin
福建省汉族人群肺癌相关microRNA基因SNP与吸烟交互作用研究
Interaction research on smoking and microRNA genes SNP related to lung cancer in Fujian Han population
中华预防医学杂志, 2016,50(2)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2016.02.013
引用本文:

文章历史

投稿日期: 2015-06-14
上一篇:中国居民膳食油脂多环芳烃暴露的定量风险评估
下一篇:五种布鲁菌血清学检测方法对比分析
福建省汉族人群肺癌相关microRNA基因SNP与吸烟交互作用研究
何斐 林剑波 俞婷婷 张鑫 刘志强 熊为旻 蔡琳     
何斐 350108 福州,福建医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系
林剑波 福建医科大学附属第一医院胸外科
俞婷婷 350108 福州,福建医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系
张鑫 350108 福州,福建医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系
刘志强 350108 福州,福建医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系
熊为旻 350108 福州,福建医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系
蔡琳 350108 福州,福建医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系
摘要: 目的  探讨福建省汉族人群肺癌相关microRNA (miRNA)基因SNP位点rs11614913、rs2910164、rs12894467、rs7372209及rs895819与吸烟的交互作用关系。方法  采用病例-对照研究设计,收集2006年1月至2012年1月经病理确诊的汉族新发原发性肺癌患者1 053例;按照性别、年龄进行频数成组匹配,同期选取探视病例组患者的汉族亲友及在福建省福州市苍霞社区卫生服务中心进行健康体检的汉族人群作为对照组,共1 058名。调查研究对象性别、身高、体重、文化程度、婚姻状况、肿瘤家族史、肺部疾病史、吸烟、饮茶、饮酒等情况。经知情同意后,均采集空腹静脉血5 ml,应用基质辅助激光解析电离时间飞行质谱技术(MALDI-TOF-MS)进行rs11614913、rs2910164、rs12894467、rs7372209及rs895819位点多态基因分型。以是否发生原发性肺癌为因变量,以SNP位点为自变量构建多因素非条件logistic回归模型。利用叉生分析探讨SNP位点与吸烟之间可能存在的联合作用;利用超额相对危险度(RERI)分析吸烟与SNP位点显、隐性模型的相加交互作用。结果  病例组吸烟量P50(P25~P75)为30.00 (0.00~56.00)包年,高于对照组[0.00 (0.00~20.48)包年](Z=14.57,P< 0.001);病例组不吸烟者的被动吸烟指数P50(P25~P75)为11.40 (0.00~25.00),高于对照组[0.00 (0.00~13.11)](Z=10.71,P<0.001)。rs11614913、rs2910164、rs12894467、rs7372209及rs895819位点检出率在病例组中分别为95.82%(1 009/1 053)、97.72%(1 029/1 053)、97.82%(1 030/1 053)、97.15%(1 023/1 053)和96.01%(1 011/1 053);对照组中分别为98.11%(1 038/1 058)、98.96%(1 047/1 058)、98.30% (1 040/1 058)、98.68%(1 044/1 058)和98.02%(1 037/1 058)。rs11614913位点的显性遗传模型中,TT基因型与吸烟联合可增加原发性肺癌的发病风险(OR=4.04,95%CI:2.67~6.12);隐性遗传模型中,CC基因型与吸烟联合可增加原发性肺癌的发病风险(OR=4.76,95%CI:3.16~7.17)。rs12894467位点的显性遗传模型中,TT基因型与吸烟联合可增加原发性肺癌的发病风险(OR=2.98,95 %CI :2.28~3.90);隐性遗传模型中,CC基因型与吸烟联合可增加原发性肺癌的发病风险(OR=1.94,95%CI:1.10~3.43)。rs2910164位点的显性遗传模型中,CC基因型与吸烟联合可增加原发性肺癌的发病风险(OR=2.18,95%CI:1.60~2.98);隐性遗传模型中,GG基因型与吸烟联合可增加原发性肺癌的发病风险(OR=3.29,95%CI:2.16~5.03)。吸烟与rs12894467位点显、隐性基因模型相乘交互项的联合作用均存在统计学意义(χ2=8.58 ,P=0.003 ;χ2=4.76,P=0.040)。结论  rs11614913、rs12894467及rs2910164位点多态性与福建省汉族原发性肺癌发生存在潜在关联。
关键词 :微RNAs;多态性,单核苷酸;肺肿瘤;易感性;病例-对照研究
Interaction research on smoking and microRNA genes SNP related to lung cancer in Fujian Han population
HeFei,LinJianbo,YuTingting,ZhangXin,LiuZhiqiang,XiongWeimin,CaiLin     
Department of Epidemiology and Health Statistics, School of Public Health, Fujian Medical University, Fuzhou 350108, China
Corresponding author: Cai Lin, Email: cailin_cn@hotmail.com
Abstract:Objective  To investigate the interaction on smoking and the lung cancer related genes miR-196a2 rs11614913, miR-146a rs2910164, miR-300 rs12894467, miR-26a-1 rs7372209, miR-27a rs895819 in Fujian Han population.Methods  From January 2006 to January 2012, by using a hospital-based case-control study, 1 053 cases were pathologically diagnosed as primary lung cancer from the Department of Thoracic Surgery and 1 058 controls were randomly selected from the visiting relatives of patients and visiting people of Cangxia community health service of Fuzhou city according to match with age and genders. They were recruited for questionnaires survey and genotyping detection. Research objects of genders, height, weight, cultural degree, marital status, family history of cancer, lung disease history, smoking, drinking tea, drinking, and so on. After informed consent, we collected 5 ml fasting venous blood from every object, used MALDI-TOF-MS to analysis genotyping of polymorphic loci. Logistic regression model was constructed by using SNP as independent variable, and the multiple factors were constructed with different loci. The possible association between SNP and cigarette smoking was analyzed by using the crossover analysis. The relative excess risk of interaction (RERI) were used to analyze on smoking and SNP loci additive interaction of dominant and recessive genetic models.Results  Smokers in case group who smoked P50(P25-P75)30.00 (0.00-56.00) packages in a year were higher than control group (0.00(0.00 - 20.48) pack years) (Z=14.57,P<0.001). Passive smoking index for non-smokers was 11.40(0.00-25.00), higher than the controls (0.00(0.00-13.11)) (Z=10.71,P<0.001). Site detection rate of rs11614913, rs2910164, rs12894467, rs7372209 and rs895819 in cases was 95.82%(1 009/1 053), 97.72%(1 029/1 053), 97.82% (1 030/1 053), 97.15% (1 023/1 053) and 96.01% (1 011/1 053) respectively. The controls were 98.11% (1 038/1 058), 98.96% (1 047/1 058), 98.30% (1 040/1 058), 98.68% (1 044/1 058) and 98.02% (1 037/1 058) respectively. rs11614913 dominant genetic model, TT genotype and smoking could increase the risk of primary lung cancer (OR=4.04, 95%CI: 2.67 -6.12). Recessive genetic model, CC genotype and smoking increased the incidence of primary lung cancer risk (OR=4.76, 95%CI: 3.16 -7.17). rs12894467 dominant genetic model, TT genotype and smoking could increase the risk (OR=2.98, 95%CI: 2.28 -3.90) in primary lung cancer. In recessive genetic model, CC genotype and smoking increased the incidence of primary lung cancer risk (OR=1.94, 95% CI: 1.10-3.43). Dominant genetic model of rs2910164, CC genotype and smoking could increase the risk (OR=2.18, 95% CI: 1.60 -2.98) in primary lung cancer. Recessive genetic model, GG genotype and smoking increased the incidence of primary lung cancer risk (OR=3.29, 95% CI: 2.16 -5.03). Especially rs12894467 dominant and recessive gene model and genders, smoking and there were combined effects(χ2=8.58, P=0.003; χ2=4.76, P=0.040).Conclusion  Rs11614913, rs12894467 and rs2910164 polymorphism were potentially associated with primary lung cancer in Fujian Han population.
Key words :MicroRNAs;Polymorphism, single nucleotide;Lung neoplasm;Susceptibility;Case-control studies
全文

microRNA (miRNA)是一类长度约21 nt的内源性单链非编码小RNA分子,通过与靶基因3'端非编码区(3'UTR)序列互补的方式,在转录时及转录后水平调控靶基因的表达。已有研究证实[1,2],肿瘤高表达和低表达的miRNA分别具有癌基因和抑癌基因的功能,可引起细胞生长失控、分化不良、凋亡受损,从而使细胞不断增殖而形成恶性肿瘤。miRBase数据库显示,SNP位点miR-146a GC(rs2910164)及miR-196a2 CT (rs11614913)在中国人群中变异率处于前3位。Meta分析结果提示,rs11614913可通过调控成熟miR-196a表达和结合靶基因增加亚洲人群肺癌易感性(OR=1.15,95%CI:1.01~1.30)[3];rs2910164与癌症易感性的Meta分析显示,G等位基因可增加亚州人群、降低高加索人群对癌症的易感性,并与肝细胞癌的易感性相关[4],但张新伟等[5]认为,该位点可能不是中国人肝癌易感标志物。SNP位点miR-26a CT (rs7372209)、miR-27a CT(rs895819)和miR-300 CG (rs12894467)也可通过调控NF-κB在急性淋巴细胞瘤[6]、膀胱癌[7]等肿瘤发展中扮演重要角色。但上述5个位于转录因子结合位点(http://snpinfo.niehs.nih.gov/snpinfo/snpfunc.htm)的SNP位点与汉族人群肺癌的关联作用尚不明确。因此,本研究探讨了miR-196a2 CT(rs11614913)、miR-146a CG (rs2910164)、miR-300 TC(rs12894467)、miR-26a-1CT (rs7372209)及miR-27a TC (rs895819)与福建汉族人群肺癌易感性的关系。

对象与方法  

一、对象  采用病例-对照研究设计,于2006年1月至2012年1月,选取福建省3家医院中经病理确诊的汉族新发原发性肺癌患者,排除肺部炎症、肺部良性肿瘤、继发性肺癌者及病情危重不能清晰回答问题者后,共1 053例作为病例组;按照性别、年龄进行频数成组匹配,同期选取前往医院探视病例组患者的汉族亲友及在福建省福州市苍霞社区卫生服务中心进行健康体检的汉族人群作为对照组,排除肺癌病例直系亲属和有肿瘤病史者后,共1 058名。本研究已获得福建医科大学伦理委员会批准[(2011)福医伦理审字第(51)号],所有调查对象均已签署知情同意书。

二、方法  

1.基本情况调查:  采用自行编制的调查表,由经过统一培训并合格后上岗的调查员进行面对面访谈式问卷调查。内容包括:性别、身高、体重、文化程度、婚姻状况、肿瘤家族史、肺部疾病史、吸烟、饮茶、饮酒等情况。根据标准方法[8]测量身高、体重,并计算BMI。吸烟定义为累计吸烟>100支。吸烟量以包年为单位进行计算,即吸烟包年数=包数/日×吸烟年数。根据环境烟雾暴露情况计算被动吸烟指数,即被动吸烟指数=家庭被动吸烟剂量(暴露于家庭成员中每个吸烟者的环境烟草烟雾中的年限总和)+工作环境被动吸烟剂量(从事每个工作时暴露于周围吸烟者的环境烟草烟雾中的年限总和)。环境烟雾暴露指暴露于吸烟者呼出的烟雾,每日时间需超过15 min。饮酒定义为每周至少1次,持续6个月以上。饮茶定义为每周至少1杯,持续6个月以上。

2.实验方法:  (1)生物样本采集:抽取每位调查对象空腹时外周静脉血5 ml,EDTA抗凝管进行采集,应用高速离心机分离出白细胞用于提取DNA。(2)基因多态性分析:应用基质辅助激光解析电离时间飞行质谱技术(MALDI-TOF-MS)(美国Sequenom公司)进行rs11614913、rs2910164、rs12894467、rs7372209及rs895819位点多态基因分型。所有位点引物信息见表1。(3) PCR扩增:反应总体积包括1.0 μl DNA样本、1.8 μl一级水、0.5 μl 10×PCR缓冲液、0.4 μl MgCl2、0.1 μl dNTP、0.2 μl PCR酶、1.0 PCR引物;反应条件:预变性94 ℃ 4 min,变性94 ℃ 20 s, 56 ℃退火30 s ,72 ℃延伸1 min,共45个循环,最终72 ℃延伸3 min ,4 ℃保存。(4) PCR产物纯化:利用虾碱性磷酸酶(shrimp alkaline phosphatase,SAP)去除PCR反应后剩余的dNTP,以保证单碱基延伸的准确性,10×SAP缓冲液0.17 μl ,SAP酶0.3 μl,反应条件:37 ℃进行40 min,在85 ℃进行5 min, 4 ℃保存。(5)单碱基延伸反应:反应总体积包括:5×iPlex缓冲液0.2 μl、一级水0.6 μl、iPlex终止子0.2 μl、引物0.94 μl、iPlex酶0.041 μl;反应条件:预变性94 ℃ 30 s,变性94 ℃ 5 s, 52 ℃进行5 s ,80 ℃进行1 min,包含40个循环;52 ℃进行5 s ,80 ℃进行1 min,共5个循环;最后72 ℃延伸3 min, 4 ℃保存。(6) MALDI-TOF-MS技术样品分析:所有样品通过由美国Sequmon公司生产的点样仪在点阵芯片分析系统上成点排列,并通过飞行时间质谱系统(美国Sequmon公司)扫描,基因分型结果通过MassArrayTyper 4.0软件分析完成。基因分型过程中选择10%样本进行质量控制。

表1肺癌相关micro RNA基因各位点PCR引物及单碱基延伸引物

三、统计学分析  数据录入采用EpiData 3.1软件,经逻辑纠错,一致性检验后导入R v3.2.1软件进行统计分析。年龄、BMI符合正态分布,用±s表示,采用两独立样本均数比较t检验比较上述变量在病例组与对照组间的差异。吸烟量、被动吸烟指数为非正态分布,用P50(P25~P75)形式表示,采用秩和检验比较上述变量在病例组与对照组间的差异。性别、婚姻、文化程度、职业、吸烟史、饮酒史及肺部疾病史为计数资料,采用频数与构成比进行描述性分析,采用χ2检验比较上述变量在病例组与对照组间的差异。以是否发生原发性肺癌为因变量,以SNP位点为自变量构建多因素非条件logistic回归模型。利用叉生分析探讨SNP位点与吸烟之间可能存在的联合作用;利用超额相对危险度(RERT)分析吸烟与SNP位点显、隐性模型的相加交互作用。使用R v3.2.1软件分析rs11614913、rs2910164、rs12894467、rs7372209、rs895819 5个SNP位点的基因型是否符合Hardy-Weinberg平衡,以P>0.05为符合Hardy-Weinberg平衡。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果  

一、病例组和对照组基本情况  病例组年龄为(59.15±10.79)岁,对照组年龄为(58.40±11.29)岁(t=1.56,P=0.119);病例组BMI为(22.02±3.12)kg/m2,对照组BMI为(23.46±3.21)kg/m2 (t=-10.45 ,P<0.001);病例组吸烟量为30.00(0.00~56.00)包年,对照组吸烟量为0.00(0.00~20.48)包年(Z=14.57,P<0.001);病例组不吸烟者的被动吸烟指数为11.40(0.00~25.00),对照组不吸烟者的被动吸烟指数0.00 (0.00~13.11)(Z=10.71,P< 0.001)。病例组与对照组在文化程度及职业上差异有统计学意义;在吸烟史、饮酒史、肿瘤家族史及肺部疾病史上差异有统计学意义。详见表2

表2肺癌病例组和对照组基本情况比较

二、单个SNP位点与肺癌易感性的关联性分析  rs11614913、rs2910164、rs12894467、rs7372209及rs895819位点检出率在病例组中分别为95.82%(1 009/1 053)、97.72% (1 029/1 053)、97.82% (1 030/1 053)、97.15%(1 023/1 053)和96.01 % (1 011/1 053);对照组中分别为98.11%(1 038/1 058)、98.96% (1 047/1 058)、98.30% (1 040/1 058)、98.68% (1 044/1 058)和98.02% (1 037/1 058)。上述5个SNP位点的基因型频率均符合Hardy-Weinberg平衡(χ2值分别为2.29、1.81、0.08、0.08和0.11,P值均>0.05)。在校正年龄、性别、学历、职业种类、BMI水平、吸烟史、被动吸烟指数、吸烟包年数、肿瘤家族史、饮酒史及肺部疾病史前后,logistic回归分析均未能发现5个位点的显、隐性遗传模型与肺癌存在关联。

三、联合作用分析  logistic回归模型分析结果表明,rs11614913、rs12894467、rs2910164均与吸烟存在增加原发性肺癌风险的联合作用,其中,吸烟与rs12894467位点显、隐性基因模型相乘交互项的联合作用均存在统计学意义(χ2=8.58 ,P=0.003;χ2=4.76,P= 0.040)。进一步分析,未发现二者之间存在相加交互作用(RERI=0.44,95 %CI:-0.13~1.01 ;RERI=0.285 ,95 %CI:-0.07~0.64)。详见表3

表3micro RAN基因rs11614913、rs2910164及rs12894467位点显、隐性模型与吸烟的联合作用对肺癌发病风险影响的logistic回归模型分析结果

讨论  miRNA基因的SNP位点主要通过影响miRNA的加工过程和(或)影响miRNA-mRNA的相互作用而干扰miRNA的调控能力,进而与肿瘤易感性密切相关。
        Meta分析结果发现,rs2910164 G等位基因是前列腺癌、肝癌、子宫癌等肿瘤的危险因素[9];新近研究中也发现,GG和GC基因型是非小细胞肺癌的危险因素,且突变会影响miRNA-146a的表达[10],这与本研究结果一致。而Jeon等[11]和Vinci等[12]的研究结果认为,C等位基因才是肺癌的危险因素。本研究发现,上述文献中rs2910164的最小等位基因频率都不一致。此外,本研究发现,rs2910164与吸烟存在联合作用,这也和Jeon等[11]所发现的该位点与非吸烟者肺癌的关联性结果不一致。目前该位点与肺癌易感性的关联研究较少,因而rs2910164与肺癌的Meta分析结果受到Jeon研究的影响较大。考虑到不同的种族,不同的肿瘤类型以及不同大小的样本量都可能使结果产生差异,因此应该进一步深入研究。
        有研究表明,rs11614913的突变型C等位基因通过调控miRNA-196a2基因表达,从而增加肺癌的易感性和不良预后[13],这与本研究结果一致。此外,本研究还发现,吸烟者中rs11614913位点突变增加了罹患肺癌的风险。miRNA-300的编码产物可以通过提高干细胞的自我更新和参与干细胞分化抑制肿瘤[14],既往研究发现,rs12894467与小儿急性淋巴白血病[6]、艾滋病相关的非霍奇金淋巴瘤[15]密切相关,但尚无文献报道其与肺癌的关联性。本研究首次报道该位点C突变型是肺癌的易感突变,该位点基因型与吸烟存在联合作用,吸烟者携带C突变型发生肺癌的危险性更大。
        本研究未能发现rs7372209与肺癌的易感性关联,这与子宫癌[16]、食管癌[17]研究结果一致,Yoon等[18]研究也未发现该位点与非小细胞肺癌预后之间的关联。目前仅有中国南京的一项研究提示,rs895819 CC突变型可以增加罹患肺癌的风险[19]
        综上所述,本研究相比较以往研究扩大了样本量,对福建省汉族人群原发性肺癌进行研究。rs11614913、rs12894467、rs2910164均与吸烟存在增加原发性肺癌风险的联合作用,吸烟与rs12894467显性基因模型、隐性基因模型交互项的联合作用均存在统计学意义。今后考虑进一步开展设计更为良好,更多中心及更大样本的研究,继续探索尚存在争议的位点与肺癌的关联。

参考文献
[1]SlabyO, Bienertova-VaskuJ, SvobodaM, et al. Genetic polymorphisms and microRNAs: new direction in molecular epidemiology of solid cancer[J]. J Cell Mol Med, 2012, 16(1): 8-21. DOI: 10.1111/j.1582-4934.2011.01359.x.
[2]LuJ, GetzG, MiskaEA, et al. MicroRNA expression profiles classify human cancers[J]. Nature, 2005, 435(7043): 834-838.
[3]KangZ, LiY, HeX, et al. Quantitative assessment of the association between miR-196a2 rs11614913 polymorphism and cancer risk: evidence based on 45, 816 subjects[J]. Tumour Biol, 2014, 35(7): 6271-6282. DOI: 10.1007/s13277-014-1822-3.
[4]钟山亮,蒋胜高,赵建华.Pre-miR-146a rs2910164基因多态性与癌症易感性的荟萃分析[J].临床检验杂志,2014,32(1):41-44. DOI: 10.13602/j.cnki.jcls.2014.01.022
[5]张新伟,潘善东,冯耀良,等.微小RNA前体区域基因多态与肝细胞肝癌遗传易感性关联的研究[J].中华预防医学杂志,2011,45(3):239-243. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2011.03.010.
[6]López-LópezE, Gutiérrez-Caminoá, Pi?ánMá, et al. Pharmacogenetics of microRNAs and microRNAs biogenesis aachinery in pediatric acute lymphoblastic leukemia[J]. PLoS One, 2014, 9(3):e91261. DOI: 10.1371/journal.pone.0091261.
[7]YeY, WangKK, GuJ, et al. Genetic variations in microRNA-related genes are novel susceptibility loci for esophageal cancer risk[J]. Cancer Prev Res(Phila), 2008, 1(6): 460-469. DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-08-0135.
[8]武阳丰,马冠生,胡永华,等.中国居民的超重和肥胖流行现状[J].中华预防医学杂志,2005,39(5):316-320.
[9]XuY, GuL, PanY, et al. Different effects of three polymorphisms in microRNAs on cancer risk in asian population: evidence from published literatures[J]. PLoS One, 2013, 8(6):e65123. DOI: 10.1371/journal.pone.0065123.
[10]JiaY, ZangA, ShangY, et al. MicroRNA-146a rs2910164 polymorphism is associated with susceptibility to non-small cell lung cancer in the Chinese population[J]. Med Oncol, 2014, 31(10): 194. DOI: 10.1007/s12032-014-0194-2.
[11]JeonHS, LeeYH, LeeSY, et al. A common polymorphism in pre-microRNA-146a is associated with lung cancer risk in a Korean population[J]. Gene, 2014, 534(1): 66-71. DOI: 10.1016/j.gene.2013.10.014.
[12]VinciS, GelminiS, PratesiN, et al. Genetic variants in miR-146a, miR-149, miR-196a2, miR-499 and their influence on relative expression in lung cancers[J]. Clin Chem Lab Med, 2011, 49(12): 2073-2080. DOI: 10.1515/CCLM.2011.708.
[13]ChenZ, XuL, YeX, et al. Polymorphisms of microRNA sequences or binding sites and lung cancer: a meta-analysis and systematic review[J]. PLoS One, 2013, 8(4): e61008. DOI: 10.1371/journal.pone.0061008.
[14]ZhangD, YangG, ChenX, et al. mir-300 promotes self-renewal and inhibits the differentiation of glioma stem-Like cells[J]. J Mol Neurosci, 2014, 53(4): 637-644. DOI: 10.1007/s12031-014-0230-x.
[15]ZhangT, XieS, ZhuJH, et al.Association of IL10 -819C>T and -592C>A Polymorphisms with Non-Hodgkin Lymphoma Susceptibility: Evidencefrom Published Studies[J].J Cancer, 2015, 6(8): 709-716. DOI: 10.7150/jca.11745.eCollection2015.
[16]XiongXD, LuoXP, ChengJ, et al. A genetic variant in pre-miR-27a is associated with a reduced cervical cancer risk in southern Chinese women[J]. Gynecol Oncol, 2014, 132(2): 450-454. DOI: 10.1016/j.ygyno.2013.12.030.
[17]ZhangJ, HuangX, XiaoJ, et al. Pri-miR-124 rs531564 and pri-miR-34b/c rs4938723 polymorphisms are associated with decreased risk of esophageal squamous cell carcinoma in Chinese populations[J]. PLoS One, 2014, 9(6): e100055. DOI: 10.1371/journal.pone.0100055.
[18]YoonKA, YoonH, ParkS, et al. The prognostic impact of microRNA sequence polymorphisms on the recurrence of patients with completely resected non-small cell lung cancer[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2012, 144(4): 794-807. DOI: 10.1016/j.jtcvs.2012.06.030.
[19]MaJY, YanHJ, YangZH, et al. Rs895819 within miR-27a might be involved in development of non-Small cell lung cancer in the Chinese Han population[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2015, 16(5): 1939-1944.