中华预防医学杂志    2016年02期 乙型肝炎病毒母婴阻断研究进展及对策    PDF     文章点击量:2673    
中华预防医学杂志2016年02期
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贾涛 王锐
JiaTao,WangRui
乙型肝炎病毒母婴阻断研究进展及对策
Research status and strategies of preventing mother-to-child transmission of hepatitis B
中华预防医学杂志, 2016,50(2)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2016.02.019
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投稿日期: 2015-09-09
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乙型肝炎病毒母婴阻断研究进展及对策
贾涛 王锐     
贾涛 100012 北京,中国生物技术股份有限公司营销中心
王锐 100012 北京,中国生物技术股份有限公司营销中心
摘要: 母婴垂直传播是乙型肝炎的主要传播方式,是造成高流行地区慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染率较高的主要原因。因此,预防乙型肝炎的母婴传播,可从根本上降低人群的慢性HBV携带率。接种乙型肝炎疫苗是目前最经济、有效和安全的预防HBV母婴的措施。今后预防母婴传播的重点应是加强孕产妇的HBV表面抗原筛查,对HBV表面抗原阳性孕妇所生新生儿联合接种高效价乙肝免疫球蛋白,并进行免疫后的监测,科学评估母婴阻断的实施效果。
关键词 :肝炎,乙型;接种;母婴传播
Research status and strategies of preventing mother-to-child transmission of hepatitis B
JiaTao,WangRui     
China National Biotec Group Company Limited, Beijing 100012, China
Corresponding author: Wang Rui, Email: wangrui10@sinopharm.com
Abstract:Mother-to-child transmission (MTCT) is the main way to transmit hepatitis B virus (HBV), and it is also the biggest contributor to high prevalence of hepatitis B in high endemic areas. Therefore, preventing MTCT may result in the decline of HBV positive ratio foundationally. Hepatitis B vaccination is currently recognized as the most economic, effective and safe measure to prevent MTCT. The key strategies in the future to prevent MTCT should be to enhance the screening of hepatitis B surface antigen, to provide the infants born to surface antigen positive mother with hepatitis B vaccine combine with hepatitis B immunoglobulin(HBIG), and to monitor the effect of the intervention.
Key words :Hepatitis B;Vaccination;Mother to child transmission
全文

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)主要通过血液、母婴和性接触传播,但不同地区传播的方式不尽相同。在HBV高流行地区,母婴传播是主要的传播形式,大部分的慢性感染者均由于在儿童早期感染HBV所致。中国人群1992年HBV表面抗原(HBV surface antigen,HBsAg)携带率约9.75%,其中1~4岁儿童的HBsAg携带率为9.67%[1],提示HBV的母婴传播是导致中国人群慢性HBV高感染率的关键因素。2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查显示,我国育龄期妇女HBsAg流行率为6.6%,估算每年仍有100万名新生儿出生后面临感染HBV的高风险[2],因此,做好HBV母婴阻断是中国控制乙肝的根本措施。

一、HBV母婴传播  目前认为母婴传播感染HBV在产前、产程中和产后3个阶段发生[3,4,5]:(1)产前宫内感染:可通过孕早期胎盘屏障还没完全形成时,HBV直接感染胎儿;HBV通过感染胎盘屏障,在胎儿肝脏内定位和复制造成母婴间传播;当胎盘出现炎症、外伤,胎盘屏障受到破坏时,母体血液中的HBV可能经破坏的胎盘渗漏给胎儿;经外周血单核细胞传播给胎儿等多种途径。(2)产时传播:分娩过程中,新生儿皮肤黏膜接触HBV感染母体的血、羊水、阴道分泌物等。另外,子宫收缩时胎盘绒毛毛细血管破裂,致少量被感染的母血渗入胎儿血循环,可造成新生儿的产时感染。产程延长可能增加感染机会。(3)产后传播:产后婴儿接触被HBV感染母亲的体液。新生儿或婴儿消化道黏膜发生炎性渗出、水肿,导致局部黏膜通透性增加引起新生儿或婴儿HBV感染。
        母体HBV感染状态与母婴传播有密切的关系。母婴传播主要与母体血清HBV DNA载量密切相关,HBV DNA载量越高,母婴传播的几率越高[6]。母亲HBV e抗原(HBeAg)状态也决定感染的风险。HBV感染者分为HBeAg阳性和HBeAg阴性。HBeAg阳性的HBV感染孕妇所生婴儿,脐血HBsAg阳性率可达90%,而HBeAg阴性的HBV感染孕妇所生婴儿,脐血HBsAg阳性率达30%~40%。其差别的主要原因是HBeAg阳性HBV感染者,血清HBV DNA载量明显高于HBeAg阴性HBV感染者[7,8]

二、预防HBV母婴传播的主要策略  不管HBV如何通过母婴途径感染新生儿,尽早进行早期预防,阻断HBV母婴传播是控制感染的关键。当前主要的策略有:一是对孕产妇进行产前HBsAg筛查,掌握孕妇的感染状态;二是对HBsAg阳性母亲所生的新生儿,及时接种乙型肝炎疫苗(hepatitis B vaccine,HepB)和/或乙肝免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin,HBIG);三是加强对母亲HBsAg阳性母亲所生新生儿的管理,随访感染情况。至2012年,WHO的194个成员中已有181个国家或地区将新生儿接种HepB纳入了国家免疫规划以阻断HBV母婴传播[9]。对HBsAg阳性的孕妇所产的新生儿,推荐接种HepB联合注射HBIG,可进一步提高阻断母婴传播的效果。

(一)HepB免疫接种阻断母婴传播  

1.HepB的安全性:  不论是血源性还是酵母HepB,国内使用的HepB具有较高的安全性,不良反应与儿童接种年龄、生产厂家、接种剂量无直接关系[10,11,12]。正是由于国产HepB具有较高的安全性和明显的免疫效果,1992年后在全国逐步得到推广和普及[13]。接种剂量对母婴阻断的影响:崔富强等[14]和孙莲英等[15]对不同剂量重组HepB的保护效果研究发现,5 μg重组疫苗保护效果为79%~95%,10 μg为96%~97%,高剂量的疫苗全程接种保护率较优。总体而言,相对于接种5 μg疫苗,接种剂量较大的HepB,能产生更高的抗体滴度和阳转率,在母婴阻断方面的效果也较好。

2.HepB的持久性:  新生儿接种HepB后,虽然抗体水平会逐渐下降,但研究认为抗体阳性率与滴度的下降不影响其远期预防效果;就群体而言,新生儿及时完成全程免疫后,无需加强免疫可有效阻断HBV感染后成为慢性携带者,而很有可能终生受益[12,16]。在肝癌高发区,开展新生儿乙肝疫苗普种,可获得有效控制HBV感染和HBsAg慢性携带的长期免疫效果[17]

3.加强免疫研究:  沈立萍等[18]观察了1987—1996年出生(13~22岁)全程接种HepB血源疫苗的人群,以及1997—2008年出生(1~12岁)全程接种HepB重组酵母疫苗人群的血清样本和资料;用微粒子酶免疫法检测HBV感染指标,结合本底资料和HepB免疫史进行分析。结果显示接种疫苗后抗体随年龄增长有下降趋势,但疫苗总体保护效果分别为86%~96%;提示免疫后13~22年、重组酵母疫苗免疫后1~12年的总体保护效果良好;不必开展加强免疫。

(二)HepB联合HBIG母婴阻断  李伟等[19]对阻断母婴传播综合措施的效果进行了观察,发现HBsAg阳性、HBeAg阳性组婴儿HBV感染率均明显高于母亲HBsAg阳性、HBeAg阴性;母亲HBV DNA载量与婴儿HBV感染率呈正相关,母亲HBeAg阳性和高病毒载量是造成婴儿阻断失败的主要原因,联合免疫阻断乙肝病毒母婴传播的成功率较高。王富珍等[20]发现,HepB接种剂量影响阻断效果。对母亲HBsAg阳性的儿童,重组HepB (酵母)与HBIG联合免疫阻断HBV母婴传播的效果,较未联合HBIG免疫者更佳。但接种三剂次10 μg 3重组HepB(酵母)未联合HBIG免疫也能取得相同的保护效果,而接种5 μg重组HepB(酵母)的儿童,尤其是母亲双阳性儿童,与HBIG联合免疫效果更好,提示低剂量疫苗联合HBIG是很有必要的。谢若欣等[21]研究发现在孕妇HBsAg阳性、HBeAg阴性或孕妇HBsAg阳性、HBeAg阳性时,新生儿出生后肌注HepB并注射HBIG 100 U与200 U相比,其母婴阻断效果差异无统计学意义,提示当HepB剂量达到10 μg以上时,HBIG的作用就不明显。朱宝中等[22]认为20 μg HepB联合HBIG方案阻断HBV母婴传播的效果优于10 μg HepB联合HBIG方案,主要不是提高了母婴阻断率,而是产生了更高的抗体滴度。尽管研究发现HepB联合HBIG有很高的母婴阻断率,但邹怀宾等[23]认为由于目前母婴阻断率主要是基于实验研究数据得出,在某种程度上是高估了阻断成功率。

(三)孕妇注射抗病毒药物阻断HBV传播  孕期抗病毒治疗能降低母血中HBV-DNA浓度是减少母婴传播的关键。目前普遍使用的拉米夫定能快速降低血清HBV-DNA浓度,在妊娠后期使用对胎儿是安全的。K?se等[24]发现HBV-DNA浓度高的孕妇经拉米夫定治疗8周后,70%以上的降低了1×102拷贝/ml;Xu等[25]发现虽受失访率影响,实验组与对照组的婴幼儿12月龄时HBV感染率分别为18%和39%,提示妊娠后期使用拉米夫定可提高联合阻断率。国内学者也有类似发现,对孕晚期孕妇注射HBIG联合替比夫定,并对新生儿出生后接种HBIG,观察阻断HBV母婴传播的作用,结果显示对孕晚期妇女注射HBIG联合替比夫定,能提高母婴阻断率[26,27]。尽管不少相关方面的研究显示孕妇通过用药可以来预防HBV的母婴传播,多数得出的结论是孕晚期服用核苷类似物药能降低孕妇血中HBV的载量,较未服用核苷类似物药的孕妇效果好。此外,关于对HBsAg阳性孕妇在妊娠晚期使用HBIG提高母婴传播阻断率,有不少学者研究认为孕晚期注射HBIG可以减少HBV母婴传播的机会,亦有不少关于孕晚期注射HBIG用于HBV母婴阻断无效的报道。一些研究发现产前注射HBIG组母亲的新生儿宫内感染率显著低于对照组[28],而另一研究显示产前给予孕妇注射3次HBIG并无明显阻断HBV母婴传播的效果[29]。由于这方面的研究中研究对象偏少,混杂因素多,观察时间短,多为单中心的研究,需要更大规模的进一步深入探索[30]
        鲁凤民和李杰[31]研究发现,对于HBsAg阳性母亲的新生儿,即使进行HBIG联合免疫,仍有5%~15%的新生儿阻断失败。研究提示,HepB母婴阻断失败主要与母亲HBV感染状况如HBeAg阳性、HBV DNA水平及HBV疫苗变异有关,还可能与新生儿机体免疫功能低下、合并其他疾病和分娩17方式等相关。为了提高HepB母婴阻断率,各国研究者从多方面进行了探索:包括增加疫苗剂量及疫苗接种次数、增加HBIG的剂量及接种次数、对孕妇孕期进行治疗(孕期口服拉米夫定治疗或注射HBIG)、研制新型疫苗及佐剂等。高HBV DNA载量是HBV感染母婴阻断失败的重要因素,因此,降低HBV DNA载量已成为减少宫内感染、降低HBV母婴传播的最主要手段。随着研究的深入和有效药物的成功应用,相信不久的将来,我国HBV感染的母婴传播将得到进一步控制[32]

三、防控HBV母婴传播的策略建议  我国从1992年起已经在全国实施新生儿及时接种HepB的策略以阻断母婴传播,2002年起对新生儿免费接种HepB,并取得了很好的效果。为进一步减低HBV母婴传播,2010年卫生部已经在1 156个县实施了HIV、梅毒和HBV母婴阻断项目,将HBIG接种纳入项目管理。2014年,HBIG已经列入国家项目预算,在全国范围内实施,并免费为HBsAg阳性孕妇所生新生儿提供。做好HBV的母婴阻断,还需做好以下工作:一是针对引起母婴阻断失败的因素进行更深入的研究,提出更加优化的母婴阻断方案;二是建立完备的产前HBsAg筛查制度,对HBsAg阳性孕妇所生的新生儿,要采取针对性的母婴阻断措施,提高HepB首针及时接种率和HBIG的接种率;三是要对HBIG的使用进行卫生经济学评估,提出HBIG使用的重点人群;四是要对HBsAg阳性母亲所生的新生儿进行追踪监测,掌握感染状态。在进行HepB加HBIG注射的HBV母婴传播阻断措施下,HBV母婴阻断失败和慢性HBV感染发生在HBeAg阳性和高病毒载量产妇所生婴儿,在有效阻断后仍需进行抗HBs监测并加强免疫接种;五是进行多中心、大样本的前瞻性研究,研究拉米夫定等对阻断母亲传播的作用。全国需要逐步建立完善的围生期保健和婴儿随访制度,对感染HBV的夫妇进行筛查管理和宣传教育,指导阻断方法及注意事项,以期进一步提高阻断效果。

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