中华预防医学杂志    2020年02期 中国1978年后出生健康人群破伤风抗体保护率Meta分析    PDF     文章点击量：1670    
中华预防医学杂志2020年02期
中华医学会主办。
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刘斯 王传林 王洪波 刘珵 李雪迎 熊辉
LiuSi,WangChuanlin,WangHongbo,LiuCheng,LiXueying,XiongHui
中国1978年后出生健康人群破伤风抗体保护率Meta分析
Meta-analysis on tetanus antibody protection rate of healthy population born after 1978 in China
中华预防医学杂志, 2020,54（2）
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2020.02.017
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投稿日期: 2019-09-09
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中国1978年后出生健康人群破伤风抗体保护率Meta分析
刘斯 王传林 王洪波 刘珵 李雪迎 熊辉     
刘斯 北京大学第一医院急诊科　100034
王传林 北京大学人民医院急诊科/创伤急救中心　100044
王洪波 北京大学第一医院急诊科　100034
刘珵 北京大学第一医院急诊科　100034
李雪迎 北京大学第一医院医学统计室　100034
熊辉 北京大学第一医院急诊科　100034
收稿日期: 2019-09-09
通信作者：王传林，Email：wangchuanlinvip@163.com
摘要: 目的  对中国1978年后出生的健康人群破伤风抗体保护率进行Meta分析。方法  检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普期刊资源整合服务平台、中国生物医学文献服务系统、PubMed英文数据库和The Cochrane Library中公开发表的中国（不含中国香港、澳门和台湾数据）破伤风抗体水平的研究文献，中文检索主题词为"破伤风抗毒素""破伤风抗体""健康人群""中国内地"，英文检索词包括"tetanus antitoxin""tetanus vaccine""tetanus vaccination""general population""mainland of china"，纳入文献研究时限为2010—2019年，采用Stata软件对破伤风抗体保护率进行Meta分析。结果  共纳入24篇文献，总调查人数为23 530名，抗体保护率为49.5%~99.0%。抗体≥0.1 IU/ml为达到保护水平，共20 817名，破伤风抗体合并保护率为78.6%（95%CI：75.0%~88.2%）。0~7和8~15岁组抗体合并保护率分别是88.9%（95%CI：86.9%~91.0%）和79.3%（95%CI：72.9%~86.2%）；16~20、21~30和31~40岁组抗体合并保护率分别为58.9%（95%CI：46.5%~71.2%）、47.7%（95%CI：16.8%~78.7%）和63.8%（95%CI：32.6%~95.1%）；0~15岁组破伤风抗体的合并保护率为85.6%（95%CI：83.1%~88.1%），16~40岁组抗体的合并保护率为52.9%（95%CI：39.3%~66.6%）。结论  随着年龄增长，我国16~40岁健康人群破伤风抗体保护率下降，应根据既往破伤风疫苗接种史，必要时根据破伤风抗体水平，制定个体化的疫苗接种方案。
关键词 :破伤风;抗体;保护率;Meta分析
Meta-analysis on tetanus antibody protection rate of healthy population born after 1978 in China
LiuSi,WangChuanlin,WangHongbo,LiuCheng,LiXueying,XiongHui     
Department of Emergency, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China
Corresponding author: Wang Chuanlin, Email: wangchuanlinvip@163.com
Abstract:Objective  Meta-analysis was conducted on the tetanus antibody protection rate of healthy population born after 1978 in China (data from Hong Kong, Macao and Taiwan was excluded, the same below).Methods  Search the data on China′s tetanus antibody level which were published in China National Knowledge Infrastructure, Wanfang data, VIP, SinoMed database, PubMed and the Cochrane Library. The Chinese search keywords were "Tetanus Antitoxin", "Tetanus Antibody", "Healthy Population" and "Mainland China". English search terms include "tetanus antitoxin", "tetanus vaccine", "tetanus vaccine", "general population" and "mainland of China". The time limit for inclusion in literature research was 2010-2019. Stata software was used to conduct meta-analysis on the protection rate of tetanus antibody.Results  A total of 24 articles were included. There was no obvious publication bias in the included articles. The total number of respondents was 23 530, the antibody protection rate was 49.5%-99.0%. A total of 20 817 people got effective antibody protection, which meant the antibody level reached and exceeded 0.1 IU/ml, and the combined protection rate was 78.6% (95%CI: 75.0%-88.2%). The combined protection rates of antibody in 0-7 years old and 8-15 years old groups were 88.9% (95%CI: 86.9%-91.0%) and 79.3% (95%CI: 72.9%-86.2%) respectively. The combined protection rates of antibodies in 16-20 years old, 21-30 years old and 31-40 years old groups were 58.9% (95%CI: 46.5%-71.2%), 47.7% (95%CI: 16.8%-78.7%) and 63.8% (95%CI:32.6%-95.1%) respectively. The combined protection rate of tetanus antibody for 0-15 years old people was 85.6% (95%CI: 83.1%-88.1%), and the combined protection rate of antibody for 16-40 years old people was 52.9% (95%CI: 39.3%-66.6%).Conclusion  With the increase of age, the protection rate of tetanus antibody among the healthy population aged 16-40 years in our country decreases. An individualized vaccination plan should be formulated according to the previous tetanus vaccination history and the tetanus antibody level when necessary.
Key words :Tetanus;Antibodies;Protection rate;Meta-analysis
全文

破伤风是由破伤风梭状芽胞杆菌引起的特异感染性疾病，重症患者在无医疗干预的情况下，病死率接近100%[1,2]。含破伤风类毒素疫苗（tetanus toxoid-containing vaccine，TTCV）接种对于建立有效的免疫屏障、预防破伤风感染和发病意义重大。中国自1978年开展TTCV计划免疫接种以来，对健康人群体内的破伤风抗体保护率的研究较少，且多为针对局部地区人群的研究。本研究对已发表的关于中国健康人群破伤风抗体保护率进行研究的文献进行Meta分析，以期更全面了解内地健康人群破伤风抗体的总体保护情况，为制定和调整TTCV接种策略提供数据支持。

资料与方法  

1．文献检索策略：  检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普期刊资源整合服务平台、中国生物医学文献服务系统、PubMed和The Cochrane Library中发表的有关中国（不包含中国香港、澳门和台湾数据）破伤风抗体水平的研究文献，检索资料研究时限为2010年1月至2019年1月，中文检索主题词为"破伤风抗毒素""破伤风抗体""健康人群""中国内地"，英文检索词包括"tetanus antitoxin""tetanus vaccine""tetanus vaccination""general population""mainland of china"，同时辅以文献追溯法收集更多相关文献。

2．纳入与排除标准：  （1）纳入标准：中国关于破伤风抗体的相关原著文献和报道，研究对象为1978年以后出生的健康人群。（2）排除标准：综述、系统评价等二次文献或三次文献；动物实验；相同作者对同一人群的重复研究，对重复报告者，取资料最完整的文献；未明确提供本研究所需数据的研究。

3．文献质量评价和数据提取：  （1）质量评价：由两位研究者根据纳入、排除标准独立筛选文献、提取资料及进行质量评价并交叉核对，如遇分歧，交由第三位研究者裁决。初步筛选后排除明显不符合要求的文献。对可能符合纳入标准的文献进一步阅读全文进行复筛，以确定是否纳入。（2）数据提取：文献采用Excel 2007软件建立资料提取表，具体提取信息：①纳入研究的基本信息，包括题目、作者、发表年份、研究地点、研究时段等；②研究的样本量、抽样方法、血样采集方法、抗体检测方法等；③质量评价的关键要素；④研究关注的结局指标：抗体保护人数、抗体保护率。纳入研究采用Khambalia和Seen[3]提出的文献质量评价标准进行质量评价。见表1。

表1文献质量评价标准[3]
表选项

4．统计学分析：  采用Stata/SE 15.0软件中的Meta程序包对率进行合并，并绘制森林图和漏斗图。采用I2检验评估纳入研究间的异质性，若I2<50%，P≥0.05表明研究间的异质性可以接受，采用固定效应模型；若I2≥50%，P<0.05表明研究间异质性较大，采用随机效应模型[4]。异质性较大时进行亚组分析，找出异质性来源，采用Begg检验来确定纳入文献是否存在发表偏倚，当P>0.05时认为不存在发表偏倚。应用SPSS 17.0软件的Kruskal-Wallis秩和检验比较不同年龄人群破伤风抗体保护率差异，采用方差分析（t检验）比较其他特征人群破伤风抗体保护率差异。双侧检验，检验水准α=0.05。

结果  

1．纳入文献的基本情况：  最终纳入文献24篇，覆盖了中国12个省份，调查对象为23 530名，抗体达到保护水平20 817例，各文献报道抗体保护率为49.5%~99.0%。纳入Meta分析文献的基本情况见表2。

表2纳入文献的基本特征
表选项

2．破伤风抗体保护率分析：  纳入的24个研究均报告了破伤风抗体的保护情况，异质性检验结果显示，I2=99.3%，P<0.001，采用随机效应模型进行数据合并，合并后总抗体合并保护率为78.6%（95%CI：75.0%~88.2%），见图1。总抗体保护率无发表偏倚（P=0.097）。漏斗图见图2，图形较为对称，显示无明显发表偏倚。

图12010—2019年中国破伤风总保护率Meta分析森林图
图选项
图22010—2019年中国破伤风总保护率漏斗图
图选项

3．亚组分析：  按性别、地区分布、研究时段、检测方法、采血部位、年龄进行亚组分析，我国不同性别（P=1.000）、不同地区（P=0.261）、不同时段（P=0.662）、不同检测方法（P=0.546）、不同采血方法（P=0.074）研究对象破伤风保护率差异无统计学意义。0~15岁人群破伤风抗体合并保护率为85.6%（95%CI: 83.1%~88.1%），16~40岁为52.9%（95%CI: 39.3%~66.6%），差异有统计学意义（t=4.29，P=0.001）。将年龄进一步划分为0~7、8~15、16~20、21~30、31~40岁组后发现，不同年龄组抗体合并保护率差异有统计学意义（P=0.002）。见表3。

表32010—2019年中国不同特征人群破伤风抗体保护率分析
表选项

讨论  本研究结果显示，破伤风抗体总保护率为78.6%。亚组分析的结果显示，我国男性人群的破伤风抗体保护率高于女性，与张春焕等[27]的研究结论一致，差异无统计学意义。我国东部地区保护率水平最低，中部次之，西部最高，差异无统计学意义。本研究结果显示，研究年份在2010—2012年的破伤风抗体保护率最高，此后的文献报道保护率呈现逐渐下降趋势，但差异无统计学意义。本研究中，间接血凝试验测得保护率水平与用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法获得结果相比差异无统计学意义。采集静脉血与末梢血法相比差异无统计学意义。
        美国自20世纪40年代中期开始普遍接种TTCV后，破伤风发病率和死亡率明显下降。美国国家重点疾病监测系统（National Notifiable Disease Surveillance System，NNDSS）2001—2016年监测到的破伤风病例中，65岁以上人群的发病和死亡风险较高，而这部分人群是在40年代中期、甚至以前出生的人群，几乎都未接种或未有效接种TTCV[29]。我国研究也有类似发现，麦浩等[30]对2015—2017年桂林市破伤风发病情况分析发现，40岁以上破伤风患者占94.2%，而这部分人群正是1978年我国初步开始推行破伤风计划免疫前出生的人群，多无确切的TTCV接种史，提示只有通过TTCV接种才能产生有效的预防效果，因此TTCV接种是极其必要的。
        本研究中人群有不同的破伤风抗体保护效果，0~15和16~40岁人群抗体的合并保护率差异有统计学意义，其中0~7岁组人群抗体保护率最高，8~15岁组出现下降，16岁以后组保护率水平再次下降，这与黄文标[31]和陆健[32]报道一致，不同的是，黄文标[31]发现20岁以上人群抗体保护率出现明显下降，此结果可能与疫苗诱导的保护效价在10年后出现自然减弱有关。在欧美国家，在接种5剂TTCV后，推荐成人每10年加强接种1次TTCV，其健康成人抗破伤风IgG阳性率高达95.0%[33]，提示遵循WHO意见引入第6剂TTCV强化免疫意义重大[34]。因此，对我国婴幼儿时期开始破伤风计划免疫并完成全程的16岁及以上人群（注射5剂TTCV），可考虑给予第6剂TTCV以达到长期有效的保护力。15岁后破伤风抗体总保护率下降，还可能与我国1978—1995年逐步普及TTCV计划免疫工作，此时期内部分人群未全程接种TTCV有关，因此，此部分人群应仔细追溯疫苗接种史，既往未全程接种TTCV或接种史不详的儿童及成年人应完成TTCV全程接种[34]。
        有研究指出，体内已存在高滴度破伤风抗体的人群接受TTCV加强免疫，可能会出现高于无破伤风抗体或抗体水平较低人群的不良反应发生率[35,36]。因此，有学者认为，对于体内已存在高滴度破伤风抗体的人，在TTCV加强免疫接种前，应考虑评估体内破伤风抗体水平，必要时可采用低于标准剂量的疫苗进行加强免疫接种，以减少不良反应的发生[36]。
        本研究存在一定的局限性。首先，纳入文献发表时间、抽样人群年龄跨度较大，抽样地区广，导致文献合并分析时产生存在一定的异质性。其次，我国TTCV计划免疫接种程序自1978年全国逐步普及推广，不同年龄段研究人群疫苗接种情况可能不同，由于接种记录时间久远、追溯困难，研究人群的基础免疫状况难以评估，影响了本研究对TTCV接种后保护力持久性的评价可靠性。检测方法中，间接血凝试验是一种半定量检测手段，在敏感性、客观及可重复性方面均弱于ELISA法，目前已经逐渐被ELISA法所代替，本研究获得的结果，采用了两种不同的检测手段，因此可能会对结果判定造成干扰。

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