中华预防医学杂志    2020年03期 2019-nCoV:来自冠状病毒的新挑战    PDF     文章点击量:258    
中华预防医学杂志2020年03期
中华医学会主办。
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田怀玉
TianHuaiyu
2019-nCoV:来自冠状病毒的新挑战
2019-nCoV: new challenges from coronavirus
中华预防医学杂志, 2020,54(3)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2020.03.002
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投稿日期: 2020-02-02
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2019-nCoV:来自冠状病毒的新挑战
田怀玉     
田怀玉 北京师范大学全球变化与地球系统科学研究院 遥感科学国家重点实验室,北京 100875
摘要: 2019年岁末,在武汉暴发新型冠状病毒(2019-nCoV)引起的肺炎流行,给我国公共卫生和临床救治带来巨大挑战。2019-nCoV属于冠状病毒科β冠状病毒属,与严重急性呼吸综合征相关冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征相关冠状病毒(MERS-CoV)近缘,都会导致严重肺炎症状。该病毒经飞沫、接触等途径传播,潜伏期患者即具备传播性。目前数据表明:2019-nCoV比SARS-CoV毒力弱,但传播力强;造成其能够跨种传播的受体可能与SARS-CoV一致,都是血管紧张素转化酶Ⅱ(ACE2)。在此疾病暴发后,我国科技人员投入大量精力开展研究,快速开发出诊断试剂,初步确定了病原特性,并已筛选出可能抑制该病毒的临床药物,也正在加快研发疫苗。2019-nCoV的出现再次提醒我们建立系统的冠状病毒监测网络的重要性;也给突发疫情防控和应急科研提出了新挑战。
关键词 :冠状病毒属;公共卫生;新型冠状病毒
2019-nCoV: new challenges from coronavirus
TianHuaiyu     
State Key Laboratory of Remote Sensing Science/College of Global Change and Earth System Science, Beijing Normal University, Beijing 100875, China
Corresponding author: Tian Huaiyu, Email: tianhuaiyu@gmail.com
Abstract:The outbreak of pneumonia caused by the novel coronavirus (2019-nCoV) in Wuhan, Hubei province of China, at the end of 2019 shaped tremendous challenges to China′s public health and clinical treatment. The virus belongs to the β genus Coronavirus in the family Corornaviridae, and is closely related to SARS-CoV and MERS-CoV, causing severe symptoms of pneumonia. The virus is transmitted through droplets, close contact, and other means, and patients in the incubation period could potentially transmit the virus to other persons. According to current observations, 2019-nCoV is weaker than SARS in pathogenesis, but has stronger transmission competence; it′s mechanism of cross-species spread might be related with angiotensin-converting enzyme Ⅱ (ACE2), which is consistent with the receptor SARS-CoV. After the outbreak of this disease, Chinese scientists invested a lot of energy to carry out research by developing rapid diagnostic reagents, identifying the characters of the pathogen, screening out clinical drugs that may inhibit the virus, and are rapidly developing vaccines. The emergence of 2019-nCoV reminds us once again of the importance of establishing a systematic coronavirus surveillance network. It also poses new challenges to prevention and control of the emerging epidemic and rapidly responses on scientific research.
Key words :Coronavirus;Public health;2019-nCoV
全文

冠状病毒因为包膜上密布着类似日冕的棘突而得名,属于冠状病毒科(corornaviridae),正冠状病毒亚科(orthocoronavirinae)的冠状病毒属(coronavirus)。根据血清学和基因组特点,该属名代表了α、β、γ和δ四个属[1]。冠状病毒大部分感染动物,这4个属在动物中分布较广,其中γ和δ属目前仅从动物中发现,γ属的禽传染性支气管炎病毒(infectious bronchitis virus,IBV)在鸡群中具有高度传染性,对家禽的养殖业危害很大。目前已知感染人的冠状病毒包括7种,即α属的普通冠状病毒HCoV-229E和HCoV-NL63,β属的普通冠状病毒HCoV-OC43和CoV-HKU1,中东呼吸综合征相关冠状病毒(MERS-CoV),严重急性呼吸综合征相关冠状病毒(SARS-CoV),以及此次导致武汉不明原因肺炎的新型冠状病毒(2019-nCoV)。其中,CoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV和2019-nCoV可以导致人类肺炎,其他是成人普通感冒的病原,儿童较敏感,可致上呼吸道感染。冠状病毒的感染高峰在秋冬和早春,该病毒一般通过呼吸道分泌物排出,经喷嚏、唾液等飞沫传播,也可通过接触传染。此外,冠状病毒可以通过粪便、尿液排出,但是否构成传播尚待证实;目前尚无明确证据表明眼泪分泌时是否会排出病毒,以及结膜是否也是该病毒的入侵途径。
        2019年岁末在武汉暴发并扩散至全国的新型冠状病毒性肺炎,再次使我们回忆起2003年SARS暴发的情景。我们面对冠状病毒的反复威胁,仍有很多重要的科学问题亟待解决。

一、病毒进化与溯源  2019年12月以来,湖北省武汉市部分医院陆续发现不明原因肺炎病例,早期多数病例有武汉市华南海鲜市场暴露史[2]。经高通量测序、分离培养、电镜观察等方法进行分析后,1月9日国家疫情防控专家组宣布本次不明原因的病毒性肺炎病例的病原体为新型冠状病毒。1月12日,世界卫生组织正式将造成武汉肺炎疫情的新型冠状病毒命名为"2019新型冠状病毒(2019-nCoV)"[3]
        该病毒属于一个新的冠状病毒独立进化分支[4,5]。病毒与SARS-CoV、MERS-CoV同属于β冠状病毒属,但与上述两种高致病性冠状病毒遗传距离都较远,核酸同源性<80%(图1)。目前与新型冠状病毒最接近的一种病毒分离自云南的中菊头蝠,其核酸一致性达到96%[6]。因此,中菊头蝠可能是该病毒的最初来源,但仍未找到该病毒的直接来源。中国疾病预防控制中心(CDC)于1月26日通过媒体宣布,在武汉华南海鲜市场的野生动物中,检测并分离到了2019-nCoV,但对野生动物的种类未做说明。有报道通过密码子偏性分析,推断新型冠状病毒来自于蛇,但相关文章发表后受到广泛质疑[7]。综上研究结果,结合系统发育和共同祖先分析结果判断,2019-nCoV不是SARS-CoV的后代,而是独立进化出的一个冠状病毒分支;该分支最初来源于蝙蝠,以某种野生动物为中间宿主,传播给人。

图12019新型冠状病毒(2019-nCoV)进化示意图

二、病毒的跨种传播机制  一种动物病毒成功实现跨种传播给人的过程必须具备与人细胞受体结合的能力,冠状病毒的S蛋白负责结合感染宿主的受体蛋白,使病毒具有侵入和感染宿主细胞的能力。2019-nCoV能够跨物种传播到人的原因之一是具有与SARS-CoV类似的结合受体和结合特性。研究发现,与SARS-CoV相应区域相比,尽管2019-nCoV中与人类受体结合有关的S蛋白受体结合域(RBD)存在着5个关键氨基酸中的4个变化,但仍保持核心结构并以完美的方式与人类SARS-CoV受体血管紧张素转化酶Ⅱ(ACE2)分子互作,为2019-nCoV能够造成人类感染提供了解释[8]。Zhou等[6]研究发现,2019-nCoV可结合人类、蝙蝠、果子狸和猪来源的ACE2受体,并且无法感染不含ACE2的细胞;同时还证实2019-nCoV不能结合冠状病毒的其他常用受体(APN和DPP4等)。以上研究通过细胞实验证实了ACE2是2019-nCoV的受体,与SARS-CoV类似。但2019-nCoV的受体作用机制仍有待通过动物实验等手段进行深入揭示和验证。

三、病毒的传播力  世界卫生组织对2019-nCoV的传播能力判断为较强。国家卫生健康委员会官方网站(http://www.nhc.gov.cn/xcs/yqfkdt/202001/a53e6df293cc4ff0b5a16ddf7b6b2b31.shtml)信息,截至1月30日24时,国家卫生健康委收到31个省(自治区、直辖市)和新疆生产建设兵团累计报告确诊病例9 692例(四川省累计确诊病例核减1例),现有重症病例1 527例,累计死亡病例213例,累计治愈出院病例171例,共有疑似病例15 238例。病毒扩散至东南亚、欧洲、北美洲等多个国家。病原的传播力一般用基本病例传染数(basic case reproduction number,R0)来评估,即在完全易感人群中每个病例平均传播感染的病例数。传播力取决于三个因素:具备传染性的时间长短、接触感染者后易感者感染发病比例和感染者与易感者接触比例。以2003年的SARS为例,最初的R0为2.9,随着当年疫情发展,在2.0~3.5间变化;在强有力的隔离措施实施后,下降到0.4。今年的新型冠状病毒疫情,国内外不同团队报道R0的评估值为3.8~6.47[9,10,11];中国CDC最近发布的R0为2.2(95%CI:1.4~3.9)[12]。随着疫情发展和现在有效隔离的实施,R0还可能发生变化。
        该病毒传播力较强的原因有以下几点:一是潜伏期就具有传播能力,因此具备传染性的时间长;二是临床症状不典型,存在无症状感染者,导致漏诊可能性大。三是疫情暴发恰逢春运,人口流动加重疫情扩散。尽管武汉等城市采取"封城"的防控策略,但许多尚在潜伏期未有症状的人员在武汉"封城"前已离开武汉返乡或出游,因当前全国各地发生的感染病例仍大多数为与武汉相关的输入性病例。
        为防止潜伏期感染者携带病毒发生扩散,目前亟需对密切接触隔离者进行系统观察,通过定量PCR监测鼻咽部病毒是否存在并进行定量;采用免疫学手段监测血清中IgM抗体的产生情况。同时,需尽快确定判定隔离者解禁的指标,以降低目前大量密切接触者隔离观察的压力。

四、病毒的监测与预警  目前国家已将疫情纳入乙类法定传染病,其防控处置按照甲类传染病进行;多个省份也已启动突发公共卫生事件一级响应,以防止疫情进一步扩大。但是,病毒传播力强、传播途径不明确以及症状不典型的特点,为病毒监测预警造成了很大困难。美国CDC建立了包括冠状病毒在内的重要呼吸道病毒的监测系统(https://www.cdc.gov/coronavirus/types.html),并且已运行多年,发挥了良好的网络化监测预警作用。从长远角度看,我国应建立类似流感监测的冠状病毒监测网络,长期持续监测该类病毒在人群中的情况,而且还要外延至野生动物和市场交易动物的监测,以及时发现和预警新型冠状病毒的暴发。

五、病毒的防治  目前研究结果表明,与SARS-CoV一样,2019-nCoV与人体结合的受体也是ACE2[6],推测针对原来SARS-CoV设计的抗体或药物也可能适用于此次新型冠状病毒,因此可以作为疾病预防治疗的优先候选产品。疫苗研究方面需要长久部署,从SARS-CoV研究经验看,灭活病毒疫苗可能具有免疫病理增强作用[13],需慎重部署研发;而基于S蛋白受体结合区(RBD)的疫苗在动物水平上易获得较好的保护效果,值得深入研究。
        在药物研发方面,目前国内多个团队在细胞水平上开展了已上市的潜在抗病毒药物的筛选,获得了可喜的效果,有望经动物实验和人体试验验证其抗病毒效果。中国科学院武汉病毒研究所与军事医学科学院毒物药物研究所联合发现了在细胞层面上对2019-nCoV有较好抑制作用的雷米迪维或伦地西韦(Remdesivir)、氯喹(Chloroquine)、利托那韦(Ritonavir)等三种已临床应用的药物,其后续的临床使用效果仍在评价中。也有研究表明,酸奶和补充益生菌有助于预防老年人肺部感染[14]
        从2003年SARS疫情后至今,我国在预防医学领域科研能力有了大幅提升,在2019-nCoV疫情暴发1个多月内,在病因确认、诊断试剂开发、病毒特性分析和临床救治策略等方面均取得了快速进展;同时,科普教育和媒体宣传也发挥了积极作用,国民对疫情危害和防控的公众意识和社会责任感成为遏制疫情上升的重要因素。但这次疫情面前我们也暴露出不足,突出表现在疫情过程中病毒的变异特征、传播模式和溯源等重要问题尚未得到回答。科研和公共卫生界仍需深入反思和快速行动,以应对2019-nCoV和未来更多新发病原的挑战。

参考文献
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