中华预防医学杂志    2020年03期 预防用疫苗临床试验安全性研究设计和实施的考虑    PDF     文章点击量:658    
中华预防医学杂志2020年03期
中华医学会主办。
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刘波 王远征 殷霄 邓霞 苏瑶 张雁 李英丽 高晨燕 杨焕
LiuBo,WangYuanzheng,YinXiao,DengXia,SuYao,ZhangYan,LiYingli,GaoChenyan,YangHuan
预防用疫苗临床试验安全性研究设计和实施的考虑
The consideration about study design and implementation of vaccine clinic trials
中华预防医学杂志, 2020,54(3)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2020.03.004
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投稿日期: 2019-12-26
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预防用疫苗临床试验安全性研究设计和实施的考虑
刘波 王远征 殷霄 邓霞 苏瑶 张雁 李英丽 高晨燕 杨焕     
刘波 国家药品监督管理局药品审评中心,北京 100022
王远征 国家药品监督管理局药品审评中心,北京 100022
殷霄 国家药品监督管理局药品审评中心,北京 100022
邓霞 国家药品监督管理局药品审评中心,北京 100022
苏瑶 国家药品监督管理局药品审评中心,北京 100022
张雁 国家药品监督管理局药品审评中心,北京 100022
李英丽 国家药品监督管理局药品审评中心,北京 100022
高晨燕 国家药品监督管理局药品审评中心,北京 100022
杨焕 国家药品监督管理局药品审评中心,北京 100022
摘要: 预防用疫苗(疫苗)的安全性是临床试验重点关注和评价的内容之一。本文结合近年来疫苗注册试验的审评实践,就安全性研究的常见问题提出系列思考和建议,包括安全性研究假设,入排标准及暂停/终止标准的考虑,安全性观察的常规要求和临床指标、疫苗排毒及佐剂安全性等特殊研究内容,并进一步明确了序贯入组的安全性观察要求,强调了因果相关性的科学判定和安全性监测工作质量等方面内容,供疫苗研发参考和借鉴,同时探讨适宜的解决方法,以促进我国疫苗研发和风险控制。
关键词 :疫苗;临床试验;安全性
The consideration about study design and implementation of vaccine clinic trials
LiuBo,WangYuanzheng,YinXiao,DengXia,SuYao,ZhangYan,LiYingli,GaoChenyan,YangHuan     
Center for Drug Evaluation of National Medical Products Administration, Beijing 100022, China
Corresponding author: Yang Huan, Email: yangh@cde.org.cn
Abstract:The safety of prophylactic vaccine is one of the key points both in clinical trials and evaluation. Based on the review practice of vaccine registration clinical trials in recent years, we puts forward a series of thoughts and suggestions on the common problems of safety study on vaccine, including the hypothesis of safety study, the consideration of inclusion/exclusion criteria and suspension/termination criteria for study; the routine requirements of safety study and some special issue such as medical laboratory test index, vaccine virus shedding and safety of adjuvant, and further clarifies the requirements of safety observation on sequential enrollment; also emphasized the scientific judgment of causality and the quality of safety monitoring. It can be used for reference by vaccine researchers and to explore appropriate solutions to promote vaccine research & development and risk control in China.
Key words :Vaccines;Clinic trial;Safety
全文

预防用疫苗(以下简称"疫苗")作为特殊药品,多用于健康人群,尤其是婴幼儿、儿童,对安全性的要求高于一般治疗性药物。疫苗为大分子生物制品(甚至为全菌体/病毒),各疫苗之间的菌/毒株以及具体生产工艺等药学基础亦存在差异,因此,较之化学药物或者小分子生物制品,其产品间的共性相对更少,而个性特征更多,这个特点及理念其实从临床前研究已开始体现并延续至临床研究的全过程[1]。因此,疫苗在客观上需要更为规范和严谨的临床研究以全面了解其安全性特征。
        安全性评价是包括疫苗在内所有药品临床试验和注册审评的重要内容,临床试验数据的科学可靠性首先遵循国际通用的《临床试验管理规范》(goodclinicalpractice,GCP)基本要求。在人用药品技术要求国际协调委员会(International Council for Harmonization,ICH)的系列指导原则中,GCP属于E6[2]指南,我国也相应制定了药品和疫苗的GCP指南性文件[3,4],目前我国疫苗临床试验实施过程中的规范性标准与欧美日等国家监管要求基本一致。除此之外,ICH同时发布有涉及药品安全性研究科学性方面具体要求的E2、E3、E9等系列指导原则[5],近年,我国药品监管部门也相应发布和实施了系列安全性研究的指南性文件[6,7,8],药品审评机构亦刊发相关文献予以细化解读和补充[9,10,11,12,13],这些指南性文件均在我国疫苗临床试验中发挥了重要的指导作用。但近年笔者在疫苗审评中发现部分注册申请人对于安全性研究存在认识误区,或已有明确技术要求但实施不佳,影响了疫苗的科学评价。本文从安全性研究的设计和实施角度提出一些思考和建议,供疫苗研发参考及借鉴。

一、临床研究设计  

(一)安全性研究假设  临床研究假设需要评价指标明确和样本量充足两个因素同时支持。疫苗的有效性评价具备此条件故可进行假设,而安全性则不然,从宏观的总体不良反应(adverse drug reaction,ADR)到局部、全身ADR,再到具体的症状、体征、疾病、临床指标(以下简称"症状"),均需要予以关注,安全性评价终点呈现多元化特征;同时安全性研究统计推断所需样本量往往较大,即便是受试者相对较多的疫苗注册临床试验也难以完全实现。因此,疫苗临床试验一般不适于就安全性进行研究假设,除了特别以某项安全性风险信号为主要目的设计的注册临床试验,大多数疫苗于上市后开展大规模人群的安全性监测研究。但这并不意味着疫苗临床试验中无法对安全性进行科学评价或不会因安全性影响审评结论,恰恰相反,这正体现出安全性需要综合考虑和全面评价,更需要做好原始信息的采集和分析工作。

(二)相关标准的考虑  

1.纳入和排除标准:  国家免疫规划是我国的基本政策性举措,所有儿童出生后都会按规定接种多种疫苗。因此与治疗性药品不同,疫苗客观上要求上市前安全性数据库应尽可能覆盖多样化受试者,特别是关键性注册试验应纳入更具有真实世界代表性的目标人群[10]。但在临床实践中,考虑到受试者多为婴幼儿,其依从性及实操性可能会受到一定影响,疫苗临床试验多会制定较多的排除标准项目,导致实际入选的受试者对真实世界人群的代表性不佳。建议在可行的情况下,关键性注册试验仅排除具备明显禁忌证或临床考虑有明确干扰者,以尽可能在上市前发现安全性风险信号。

2.暂停和终止标准:  临床试验暂停/终止标准通常基于安全性风险的控制,一般来说暂停标准属于警戒标准,较之终止标准应更灵敏。以3级及以上不良事件(adverse event,AE)发生率为例,如拟参考已上市疫苗临床试验实施中大多采用以15%为暂停标准、30%为终止标准,也应依据各类疫苗安全性接受程度进行合理的调整;对于创新疫苗须依据临床前研究的风险提示和同类产品的安全性特征制定合理的暂停和终止标准。审评发现申请人有时会将两者混淆而采用同一标准或仅设定终止标准,未充分认识到暂停标准的警示和风险控制的作用。

(三)安全性观察方式和时长  

1.安全性观察的常规要求:  以非减毒活疫苗为例,目前国内疫苗临床试验多采用免后30 min现场留观,0~7 d使用"日记卡"主动监测,8~30 d使用"联系卡"被动/主动混合监测,30 d后仅观察严重不良事件(serious adverse event,SAE)的方式进行安全性研究。审评发现的常见问题包括:部分研究的系统性观察仅至第28天,建议参照相关指导原则统一观察至第30天;基于疫苗特性(例如减毒活疫苗等)需要30 d以上更长的系统性观察。目前大部分观察至第30天即全部结束,忽略之后的长期安全性监测(至第6或12个月);现场核查中发现部分研究中0~7 d监测主动性不足,甚至仅有1次面访;8~30 d并未主动联系受试者,实际为单纯的被动监测。笔者也建议,30 d后长观察期不应仅限于收集SAE,根据疫苗的特点有的还应同时关注其他特定相关的安全性信息,例如HPV疫苗应持续观察慢性或免疫系统疾病、妊娠及新生儿畸形的影响等;若为可参考信息较少且安全性认识不足的新疫苗,其观察期也应适当延长并进行较为全面的安全性观察。

2.序贯入组的安全性观察:  目前疫苗多用于婴幼儿健康人群,涉及剂量探索的疫苗早期试验多采用成人-少年-儿童-婴幼儿以及低-中-高剂量的各亚组序贯入组的模式。对于全程基础免疫>1剂次的疫苗,部分研究仅在目标人群(婴幼儿)完成全程接种,在之前各序贯组仅接种1剂次,同时进行有限时间(多为0~7 d)的安全性观察,此种设计存在潜在的安全性风险。基于疫苗对安全性的标准要求,原则上无论是否创新疫苗,序贯入组的所有年龄段受试者均应完成各自的全程免疫程序,并相应开展完整的安全性观察,包括系统性(一般0~30 d)和长期安全性观察(至6或12个月),在关键性注册试验前最大限度积累安全性数据。在具体实施上,兼顾风险可控和试验进度,可采取第一序贯组的第1剂次接种并初步安全性观察后,开始第二序贯组的第1剂次接种;第二序贯组完成第1剂次接种并初步安全性观察后,开始第三序贯组接种第1剂次,以此类推滚动进行序贯接种;一旦发现安全性问题则暂停全部接种,但所有序贯组均应完成全程免疫和全部安全性观察。对于各年龄段亚组序贯入组的合理间隔(即所需的初步安全性观察时间),基于不同疫苗可能有所不同,难以统一界定。建议充分考虑整体安全性风险,尤其是创新疫苗的安全性特征尚不充分掌握的情况下,确保足够的序贯间隔时间,避免因过分追求试验进度而造成受试者(尤其是婴幼儿)的安全性风险。对于预计风险可能较大的创新性疫苗,序贯间隔应进一步延长,甚至在前一序贯组完成末次接种并经系统性安全性观察后再进入下一序贯组。

(四)特殊的安全性观察内容  除了常规的安全性观察内容外,有的疫苗需采集人体标本进行临床指标的实验室检测,减毒活疫苗还需开展排毒等相关研究,含新型(铝)佐剂的疫苗还可能需要单独开展安全性研究与评价。

1.实验室指标的检测:  创新性疫苗因早期人体研究对其安全性特征了解有限,安全性监测除设置临床重要的生命体征监测外,还应加强临床实验室指标的监测,例如血及尿常规、血生化、肝肾功能检查等。此类实验室指标检测时间点选择非常重要,各年龄段人群应基于指标的生理范围和病理变化科学的判定因果关系,监测起点不宜太晚,间隔不宜太长。部分研究甚至设计为免疫后1个月才进行检测,不但大大减少了临床检测指标中短期异常的发现几率,也无法准确获知可能出现的长期异常的起始时间,进而影响上述指标异常是否具有临床意义和需要关注的风险的科学性评价。

2.减毒活疫苗排毒研究:  较之其他类型疫苗,减毒活疫苗除常规安全性监测外,还要考虑其排毒所带来的风险。疫苗排毒的监测应基于病原体、疾病特征,同时参考同类产品的研究经验科学制定采样时间点,才可能全面和准确的获取信息。在试验中要避免减毒活疫苗排毒研究的采样开始时间点延后、间隔偏长,降低所获得排毒数据可评价度的问题。建议申请人充分借鉴临床前研究信息和国际上同类疫苗已开展的研究经验,更为合理的设计和开展排毒研究。

3.佐剂的安全性评价:  随着生物医学科技的进步,疫苗除有效抗原成分外可能包含的生物活性物质种类增多且更复杂。既往的疫苗试验多是基于产品的整体安全性评价而缺乏对于其他活性物质有针对性、前瞻性的安全评价。例如,作为疫苗重要成分的佐剂能够增强免疫应答,但其本身也会带来安全性风险,期望佐剂带来的增强免疫应答获益应超过其所带来的风险。对于目前使用最为成熟的铝佐剂,已有指导原则对其安全性评价提出了具体要求或建议[14]。对于新型佐剂/佐剂系统,建议必要时基于临床前研究结果在早期临床研究中单独评价其安全性,这样既有利于根据安全性风险合理判定是否支持进入关键性注册试验,降低研发失败的风险;也利于进入关键性注册试验后更好的开展安全性评价(如可将佐剂相关的ADR纳入预期/征集性AE)。必要时可考虑独立设立佐剂对照组以便进一步研究安全性。

(五)因果相关性判定  全面搜集AE信息的重要作用之一是经科学判断和甄别ADR以评价疫苗的安全性特征,这是安全性研究的核心环节。目前国内对于非创新性疫苗,借鉴同类疫苗临床试验或上市后监测发现的不良反应,在注册试验中采用征集性/非征集性(预期/非预期)AE的信息分类方式收集安全性信息。这种方式利于现场操作,但也伴随出现问题。首先,征集性的含义存在不同理解,有的既包括时间概念(征集期)也包括症状概念(征集性症状),有的仅界定了单一要素,建议设计时事先应有明确完整的设定。更为重要的是,部分研究将非征集AE全部默认为与疫苗无关、征集性AE全部默认与疫苗有关,甚至出现只要是征集期外或非征集症状的AE全部判定为与疫苗无关的做法。"非征集=无关"的做法可能遗漏ADR,影响对安全性特征的全面认知;"征集=有关"的做法则可能导致本应无关的AE纳入ADR。申请人若在申报临床实施中或注册中提出修改,则涉及修改现场研究者判断结果,更有因为原始资料修改过多和不规范带来现场核查时对资料真实性提出异议的案例;申请人若在申报注册后提出修改,因注册申报材料具有法律效力,其更改必然涉及诸多程序性和合规性的因素,更影响审评速度。综上,征集期和非征集期均可能发生ADR,征集和非征集症状中也均可能出现ADR;征集/非征集仅为收集安全性信息的具体实施方式,若直接与安全性核心内容ADR判断建立关联须在注册申报资料中提供充分的依据。对于创新性疫苗,尤其是没有类似产品安全性信息可供参考者,则需慎重采用征集/非征集收集安全性信息的方式,应按照相同方式和要求同等对待和全面记录所有AE的信息,再行科学和严谨的判断其与疫苗接种的相关性。因果关联判定标准的设计在宏观层面应兼顾可操作性(符合疫苗试验样本量大的实际需求)和科学性(多用于健康者尤其是婴幼儿而对安全性有更高要求);在具体技术内容层面则建议基于具体受试疫苗和受试者人群特点进行针对性的设计。

(六)其他  ICH正在组织编制的E19模块(已经入第三阶段)提出,在药物的安全性特征已被充分确认的情况下,在某些上市前的后期研究或上市后研究中可使用选择性方法优化安全性数据收集方式,既提高研究效率,又可减轻参与者负担[15]。国内指导原则亦提出基于早期试验的安全性数据可在后期试验中仅严密监测部分受试者[7]。但笔者认为,基于前述疫苗的特殊性和个性化特征,不同申请人的同类疫苗间仍可能存在较大差异,故在疫苗临床试验中应更为谨慎的采用选择性收集安全性数据。
        无论是临床症状、体征、疾病还是实验室指标,安全性观察都是力求尽早发现异常情况,但有时异常与正常之间难以明确界定。例如呕吐是常见的全身症状,多伴有病理因素;而在婴儿受试者的观察中,吐奶较常出现,多为生理性。但两者在临床研究中并非都是典型表现,因此有必要在可预期呕吐或其他胃肠道症状为重要ADR的疫苗,或者经胃肠道口服疫苗的安全性研究中,同时对呕吐和吐奶两个症状进行收集和记录,有助于获得更加全面和准确的安全性信息。

二、研究实施  在科学设计的基础上,良好的临床试验实施是有效获得信息进而科学分析的基本保障。实施与设计密切关联,前文设计部分已论及实施层面诸多具体要求,在此从宏观角度强调安全性监测工作的质量。国内疫苗临床安全性研究的实施质量总体来说尚待进一步提高,具体有如下多种表现。
        首先,同一疫苗在不同研究阶段的结果差异较大,一般表现为关键性注册试验的AE/ADR发生率明显低于其早期试验。这种差异虽可能存在不同阶段受试人群不完全同质,早期试验受试者较少而致随机误差较大等客观因素,但也不排除后期试验受试者激增后无法维持研究工作质量而致监测效率降低的主观原因。其次,同一疫苗在不同期的临床试验(例如作为试验疫苗时上市研究与当其作为对照疫苗时的研究)中观察到的AE/ADR发生率有时相差甚远,反映了各试验间的安全性信息搜集效率参差不齐。最后,作为安全性监测工作质量的重要评价指标,总体AE的发生率在部分试验中甚至低于目标人群(即便未接种疫苗)中不利事件的常态发生水平,亦提示安全性监测质量堪忧。
        疫苗上市前的临床研究,尤其是样本量较大的关键性注册试验,是全面了解疫苗安全性特征重要的契机,因此建议按照相关指导原则和GCP的要求[3,4],进一步保证和提高注册临床试验安全性监测质量,也为上市后药物警戒工作奠定坚实的基础。

三、结语  疫苗研发过程中持续评估风险获益比是药品评价的基本要求。相对于有效性,安全性在国内疫苗临床试验中得到的重视程度仍不足,既表现为疫苗的个性化特征未得到足够重视,倾向于按照最低通用要求设计,甚至创新性疫苗亦按照非创新疫苗对待;也表现在特殊观察内容关键点的设计缺少科学依据,过分经验化;还体现在安全性信息搜集和因果关联判定的一刀切和程式化,以及监测质量不稳定等。相对于有效性(尤其是免疫原性)研究在一般情况下判定标准相对明确、标本采集间隔短和次数少等特点,安全性研究复杂、难度大,例如要求监测指标密度高、随访时间长、数据信息量大、因果相关性判定的科学性要求高等。任何药品研发最重要的理念是质量源于设计,建议在临床研发阶段,作为疫苗责任主体的申请人首先应解决目前临床研究团队能力不足的问题,提高专业意识和能力,提升包括安全性在内的临床试验的整体设计和实施水平,进而为提高整个临床研究的水平奠定基础。药品研发的科学性本质决定了安全性研究的重要性,同时也需树立临床试验应尽可能全面的暴露而非隐藏安全性特征的理念。伴随着近年来中国疫苗越来越多进入WHO预认证以及走向世界,也在我国加入ICH后更需要国内疫苗质量对标国际标准,都对疫苗临床试验提出了更高的要求。期望国内的疫苗临床试验从设计至实施不断提高质量和日趋完善,助力于疫苗研发水平不断提高和疫苗产业的不断发展,更好的满足公众的临床需求。

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