中华预防医学杂志    2020年03期 预防用疫苗临床试验安全性分析和报告的考虑    PDF     文章点击量:411    
中华预防医学杂志2020年03期
中华医学会主办。
0

文章信息

刘波 王远征 殷霄 邓霞 苏瑶 张雁 李英丽 高晨燕 杨焕
LiuBo,WangYuanzheng,YinXiao,DengXia,SuYao,ZhangYan,LiYingli,GaoChenyan,YangHuan
预防用疫苗临床试验安全性分析和报告的考虑
The consideration about safety data analysis and expression in instructions of vaccine clinic trials
中华预防医学杂志, 2020,54(3)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2020.03.005
引用本文:

文章历史

投稿日期: 2019-12-26
上一篇:预防用疫苗临床试验安全性研究设计和实施的考虑
下一篇:成年居民膳食模式与2型糖尿病风险的关联研究
预防用疫苗临床试验安全性分析和报告的考虑
刘波 王远征 殷霄 邓霞 苏瑶 张雁 李英丽 高晨燕 杨焕     
刘波 国家药品监督管理局药品审评中心,北京 100022
王远征 国家药品监督管理局药品审评中心,北京 100022
殷霄 国家药品监督管理局药品审评中心,北京 100022
邓霞 国家药品监督管理局药品审评中心,北京 100022
苏瑶 国家药品监督管理局药品审评中心,北京 100022
张雁 国家药品监督管理局药品审评中心,北京 100022
李英丽 国家药品监督管理局药品审评中心,北京 100022
高晨燕 国家药品监督管理局药品审评中心,北京 100022
杨焕 国家药品监督管理局药品审评中心,北京 100022
摘要: 预防用疫苗(疫苗)的安全性是临床试验重点关注和评价的内容之一。本文结合近年来疫苗注册试验的审评实践,汇总了安全性分析和报告中的常见问题并相应提出系列思考和建议,包括探讨了安全性分析中统计学的作用,提出了安全性分析和报告的框架,涉及分析内容、分析指标和分析维度,其中关注了严重程度的分析;强调安全性风险信号应主动分析,鼓励基于循证的要求开展安全性评价;同时就说明书中收载安全性研究信息的基本原则、以及各期试验及不同受试者安全性数据综合考虑的问题进行了探讨,供疫苗注册申请人参考和借鉴,以促进我国疫苗临床研发和评价。
关键词 :疫苗;临床试验;安全性
The consideration about safety data analysis and expression in instructions of vaccine clinic trials
LiuBo,WangYuanzheng,YinXiao,DengXia,SuYao,ZhangYan,LiYingli,GaoChenyan,YangHuan     
Center for Drug Evaluation of National Medical Products Administration, Beijing 100022, China
Corresponding author: Yang Huan, Email: yangh@cde.org.cn
Abstract:The safety of prophylactic vaccine is one of the key points both in clinical trials and evaluation. Based on the review practice of vaccine registration clinical trials in recent years, we summarized the common problems in safety analysis and report and accordingly puts forward a series of thoughts and suggestions, including discussing the role of statistics in safety analysis, putting forward the framework of safety analysis and report involved analysis content, analysis index and analysis dimension, in which attention is paid to the severity analysis; emphasizing the initiative analysis on risk signal and encouraging the evidence-based initiative safety evaluation. At the same time, this paper discusses the basic principles of the presentation of safety data in the package inserts, as well as the comprehensive consideration of the safety data of each phase of the trial and different subjects. It can be used for reference by sponsor to promote vaccine clinical research and evaluation in China.
Key words :Prophylactic vaccine;Clinic trials;Safety
全文

安全性评价是药品临床试验和注册审评的重要内容。对安全性数据的全面和合理的分析是将安全性信息转化为结论,以科学开展风险获益评价的必然要求。关于临床试验安全性数据的分析和报告,人用药品技术要求国际协调委员会(International Council for Harmonization,ICH)已有相关指导原则[1],我国药品监管部门和审评机构也借鉴并相应提出要求[2,3,4]。但这些具有普适性的指导性文件对预防用疫苗(以下简称"疫苗")难免存在针对性和细致程度不足的问题。相较于治疗性药品,疫苗及其安全性研究具有特殊性,包括各疫苗产品间个性化特征更多、疫苗总体安全性要求更高、安全性研究受试者数量更多、研究数据规模更大等。笔者基于疫苗的特殊性和近年的审评实践,结合国内行业发展现状并借鉴国外的审评经验,就安全性研究的分析和报告中的常见问题进行归纳,并相应提出一些思考和建议,供疫苗注册申请人参考和借鉴。本文侧重于进一步理清安全性分析和报告的常规思路和框架,以利于更好的准备注册申报材料和开展评价;对于既往申报中普遍存在的分析和评价的主动性以及结论的循证性不足等共性的问题进行了梳理;在此基础上,就说明书中收载安全性研究信息的基本原则、以及各期试验及不同受试者安全性数据综合考虑的问题进行了探讨。

一、安全性研究中统计学的作用  有效性研究应该基于研究假设和样本量的支持进行统计学推断,与之不同,大多数安全性研究一般不适于设立研究假设和具备相应的样本量,故安全性分析中的统计学检验并不能直接用于统计推断和产生结论,而是作为安全性评价的支持和辅助手段。因此即使差异存在统计学意义,也应结合差异的安全性问题的性质、数量和种类,差异的临床意义和人体的耐受性来综合考虑如何合理的解读和进行安全性总体评价。但这并不意味着安全性研究没有必要引入统计学分析,统计学分析至少一定程度上可发现安全性评价过程中的随机误差;同时疫苗试验通常具备较大的样本量,绝大部分关键性注册试验都能达到现行的法规要求(最低500人/组),这也为统计学分析结果的可参考性提供了一定保障。

二、安全性分析和报告  

(一)分析和报告框架  主要从分析内容、分析指标和分析维度3个方面探讨疫苗安全性研究的分析和报告框架。

1.分析内容:  一般包括总体不良事件(adverse event,AE),总体不良反应(adverse drug reaction,ADR),全身和局部ADR,其他AE(与疫苗无关的AE),单个症状(体征、疾病、临床指标,以下简称症状),严重不良事件(含死亡;serious adverse event,SAE)等6部分基本内容。相较于单个症状,总体AE、总体ADR、全身和局部ADR、其他AE等是将多个症状进行汇总,本文将其简称为症状合并类AE。对症状合并类AE的安全性分析应兼顾分解与合并,申报常见问题为关注分解而忽略合并分析,例如分别提供了预期和非预期(征集性和非征集性)来源的ADR或列出全身和局部ADR却未合并进行总体ADR分析,列出单个症状的分析却未提供全身和局部ADR的汇总分析等。
        对于在安全性观察中发现的每个AE,均应根据基于因果关联判断原则,区分为与疫苗接种相关的ADR或与疫苗接种无关的其他AE。建议其按照医学用语词典-药物管理事务词典(medical dictionary for regulatory activities,MedDRA)系统详细至首选语(preferred term,PT)甚至低位语(lowest level term,LLT),同时按照系统器官(system organ class,SOC)分类进行分析。对试验中发现的所有SAE或可疑非预期严重不良反应(suspected unexpected serious adverse reaction,SUSAR),无论与疫苗是否相关均应详细描述和分析。
        需强调的是,预期和非预期(征集和非征集)是适应安全性数据收集阶段实践需求的信息分类方式[5],但不应等同于分析阶段的信息分类方式。ADR是经判断与接种相关的AE,是疫苗安全性的集中体现,也是说明书安全性部分的主要内容,因此临床报告的安全性部分主体应采用相关的ADR和无关的其他AE的分类方式,而预期和非预期AE的方式进行分析和直接描述安全性特征,且应自疫苗临床研发的早期阶段即开始并保持此分类。

2.分析指标:  一般包括发生频率和严重程度两个方面。目前对发生频率指标的分析较为一致,多以AE发生例数为基础,计算发生率并通过差异性检验进行组间比较。但对于严重程度的分析则欠统一,国内注册申报时通常采用严重程度1~4级分级发生率分别进行组间差异性检验和比较,且常为罗列统计学比较结果而未进行任何评价。但美国药品监管机构(food and drug administration,FDA)的审评会同时关注中、重级别的发生情况,若存在发生率差异时会采用相对危险度(relative risk,RR)进一步分析,以辅助评价疫苗间AE更为严重的可能性及严重性的差异程度。
        由于中国与美国及其他发达国家的疫苗产业发展和医疗资源存在差异,对安全性的评价要求存在不同。欧美地区疫苗供应商主要集中在数家较大规模的全球性企业,疫苗产品在最初上市时多为创新疫苗,注册临床研究常采用安慰剂对照的保护效力试验,更利于评价产品的绝对安全性。而我国疫苗生产企业数量多且目前仍以仿制产品研发为主,各企业重复研发同种或类疫苗的现象较为普遍,大部分以免疫原性比较为主要临床研究形式,故国内疫苗临床试验相对常见的是采用上市疫苗为阳性对照进行头对头平行比较研究。提升疫苗质量是我国疫苗产业升级和药品监管部门的共同需求[6,7],因此客观上要求安全性分析更为深入,尤其是当采用上市疫苗为阳性对照时,有必要充分分析相对安全性,包括发生频率和严重程度的比较。
        在严重程度比较分析方面,目前普遍采用ADR分级发生率组间比较一般能给予严重程度比较结果直观的提示,若无法直接提示时可考虑基于对已发生ADR者的严重程度分布进行描述和组间比较。鉴于严重程度本身就是等级资料,故可考虑采用非参数检验(如秩和检验、Ridit分析等)进行辅助分析;也可考虑基于已发生ADR者的严重程度分布进行截断描述和组间比较的方式,如同时比较2级及以上、3级及以上ADR的发生率;其中,采用构成比客观的描述严重程度分级分布,是对疫苗常用安全性评价(如不良反应以1、2级为主)的直接数据支持。总之,申请人应在ADR分级发生率比较的基础上重视和进一步开展严重程度的直接比较性分析。
        安全性分析还应选择适宜的分析指标。目前关于发生ADR计数的常用指标包括例数和例次,其中例次即受试者发生的每次ADR,无论症状或严重程度是否相同,都记录并计为1例次,信息没有任何合并。发生的每次ADR无论是在发生总计数、按照严重程度分级合计数还是分症状合计数中均会体现且不重复计数,故基于例次的总计数与各类分层计数之和均应相等:例如症状合并类AE的例次总计数、严重程度分级计数之和、分症状计数之和三者是相等的;单症状的例次合计数与严重程度分级计数之和也相等;同前类似,不同时间、不同剂次、各亚人群的例次合计数也应等于例次总计数。
        关于例数的定义至少存在两种不同的常用方式,并适用于前述不同的严重程度分析方法。以严重程度分级中例数为例,一种定义方式为完全合并,尽管1名受试者发生多种症状且涉及多个严重级别的ADR,在症状合并类AE的分级计数时采用各症状中最严重的分级只计1例;单个症状出现多次时也类似处理,只计入该症状最严重的级别1例。这种定义方式对ADR信息进行了完全合并,在临床统计数据上表现为无论症状合并类AE还是单症状AE,总例数与分级例数合计相等。各类信息完全合并的方式确保了严重程度分级中的每个数据间彼此独立无关联,因此适用于非参数检验方法,再结合构成比进行严重程度分析。另一种方式则为不完全合并,当1名受试者发生多个症状若涉及多个严重级别时,在相应的严重程度分级内均将该受试者记为1例;对于单个症状多次发生时类似,涉及的每个级别都会计入该受试者1例。在临床试验数据统计上表现为,无论症状合并类AE还是单个症状AE分析,其总例数少于严重程度分级的例数合计。不完全合并的方式也就决定了严重程度分级的各数据间不完全独立,故不适用于秩和检验及构成比分析;该定义方式基于全部受试者的角度,即为发生过该级别AE的人数,故适用于发生率及分级发生率的组间比较。
        如上所述,"例次"在总计数与各类计数之和应是相等的,这也是常见的需核对和校正申报资料的安全性补充问题。期望申请人事先自行做好数据核对工作,避免影响申报数据的质量和可评价性。

3.分析维度:  一般包括总体(全程)、发生时间、发生剂次、亚组人群等4个维度。在对AE发生时间的分析中,以灭活疫苗为例,总体AE常用免疫后30 min、0~7 d、8~30 d、30 d后长观察期的时间段划分。但ADR发生时间一般多集中在接种后数天内,故局限在0~7 d且作为整体汇总分析并不适宜,应对ADR进行细致的分析,包括总体ADR、全身和局部ADR以及主要症状的开始时间、发生高峰时间和平均、中位持续时间等。
        对于亚组人群分析,根据疫苗的特点可从不同的免疫程序、年龄段、性别甚至免疫史等角度进行人群划分,必要时还应进行特殊人群(免疫功能低下者、老人或幼儿、妊娠或哺乳期女性等)的分析,探索各亚组人群可能存在的不同安全性特征。需要强调的是,当免疫程序不同时,各个接种程序的受试者本质上不能再视为同质人群,安全性分析应以不同免疫程序的各亚组人群的分析为主,必要时将亚组安全性信息体现在疫苗说明书中。
        在发生剂次的分析中,除与对照疫苗的组间比较外,也应对本疫苗剂次间的安全性特征进行分析,例如有的多剂次疫苗呈现随着剂次ADR逐渐减少的趋势,有的则表现出ADR第2剂高于首剂、随后才逐渐较少的特征。当免疫程序不同时,尤其是接种剂次数不同时(如婴儿3剂次、幼儿2剂次、儿童1剂次),参照亚组人群分析,不建议将不同程序的相同剂次进行合并分析,而应将各亚人群和各程序人群进行单独分析。以上凡是涉及需要考虑进行亚组分析的,在设计阶段均应适当考虑各亚组体现有效性和基本安全性所需的样本量。

(二)基于循证主动分析和评价  注册申请人始终是药品安全性研究结果评价的第一责任人。目前国内疫苗临床研究报告大多表现为安全性数据和统计学结果的机械堆砌,缺少进一步基于临床意义开展的分析和综合评价;甚至部分临床研究中发现安全性风险信号后也未主动的进一步探究。本文建议如下:

1.安全性信号的主动分析:  基于上述框架内容开展的安全性分析中,无论是发生率还是严重程度,如果出现风险信号或试验组统计学意义上高于对照组,均应主动进行原因分析,包括从药学特性、生产工艺等方面探索可能的原因。在SAE分析中,如果试验疫苗某个症状的发生数可能较为明显的多于对照组,无论是否有统计学差异均应对可能的原因进行深入分析,例如分析同类产品是否有类似的安全性风险信号,就每个病例开展相关性分析和评价,核实病例有无既往病史等。同样,如果试验疫苗本身在不同时间、不同剂次或者亚组人群间的比较存在差异,注册申请人也应进行必要的原因分析。总之,随着对疫苗安全性评价要求的提高和管理的日趋精细化,申报资料仅陈述有统计学差异而不探讨可能的原因或满足于SAE无统计学差异的结果而忽视安全性风险信号缺少进一步分析,均会导致无法科学的评价试验疫苗的安全性。
        从安全性监测数据描述AE和ADR的发生情况是掌握疫苗安全性特征最直接的方式,除此之外,安全性问题有时也能在受试者脱落的分析中有所体现,尤其是因AE导致的脱落可直接反映疫苗的安全性和耐受性。建议研究者充分重视AE所致脱落信息的如实记录和准确归类,此项应客观记录由AE导致的所有脱落者,而非经相关性判断后仅为ADR导致的脱落。既往临床研究中存在将AE导致脱落者未归入AE而归入其他原因中的分类错误。

2.基于数据开展循证性评价:  ADR是安全性分析的最基本元素和核心内容,目前申请人多采用预期(征集性)AE全部判为ADR的形式,更多是基于既往经验性思维方式;本文建议采用因果关联判定的相关原则对每例次AE进行科学分析与疫苗接种的相关性,就是目前循证性评价基本原则的集中体现。在时间顺序、关联强度、量效关系、分布一致、可重复性、再激发阳性、终止效应、医学和生物学合理性等常用的因果关联判定原则中,可选择适合于疫苗临床试验的评价原则开展相关性判定。
        又例如,既往常见的表述:不良反应"多短期内自动消失""一般不需处理",应同时提供相应的研究数据予以支持;对于描述为"短期内",需基于相关ADR持续时间的分析结果支持;对于"自动消失"或"不需处理",应基于症状发生后的用药及治疗情况等进行判断[4]。再例如,同样常见的"本疫苗与已上市同类产品的安全性相当类似",则更难以仅仅通过一个临床试验获得数据支持:试验中对照疫苗(多为1个产品)可能无法代表全部同类产品,且其安全性特征也上市后需要持续监测而不断清晰,因此该表述在没有循证支持的情况下亦不宜使用。

三、说明书中安全性的呈现  药品说明书是指导上市药品安全和合理使用的主要工具,其承载内容主要源于药品研发的安全有效性数据,其中大部分临床使用指导遵从于临床试验的直接证据,具体来说来自基于对整体临床研究数据的充分分析和合理评价的临床研究总结报告,因此申请人应将临床研究报告与说明书撰写看作一个整体,不能割裂二者之间的必然关联性。

(一)安全性信息收载的原则  如上所述,说明书的安全性信息应基于临床研究报告,但研究报告和说明书的性质和用途不同决定了各自承载的信息亦有所区别:作为上市注册申报资料的安全性研究报告最终用于技术评价,需要承载数据、统计学和临床分析结果以及综合评价结论等各层面信息;而说明书是经对结果和结论评价认可后用于上市后具体指导临床实践,因此主要承载研究数据和简明扼要的描述性信息,便于使用者理解和判断。因此原则上如无特殊需要,说明书避免使用评价性的语言,例如前文提到的疫苗不良反应"较轻微""多短期内自动消失"等,即便研究报告中有数据支持,亦不适于出现在说明书中,建议采用ADR的严重程度分级情况、持续时间的客观数据描述。例如在美国FDA核准的说明书中,在ADR部分就是直接列出某个症状合计以及中、重级别的发生率,同时列出ADR起始和持续时间的客观数据[8]

(二)安全性支持性信息  疫苗安全性特征集中呈现在说明书的"不良反应"项,该项下安全性研究信息表述的通用要求可参见相关文献[9],本文强调的是整体结构和支持性信息的展示。建议在"不良反应"项下应首先概要介绍安全性数据库的来源,包括临床试验的受试者概况(全部及接种受试疫苗的受试者人数、基本人口学特征等)、观察方式(系统性和长期观察)和观察时长,以便使用者快速了解信息来源概况。其次建议按照国际医学科学组织委员会(Council for International Organizations of Medical Sciences,CIOMS)制定的国际通用要求推荐的发生率对试验中观察到的ADR进行分级描述,其中的十分常见、常见、偶见、罕见、十分罕见都与既往的习惯性用词含义不同,对应了明确的发生率区间。第三,根据疫苗特点还应包括本疫苗和同类疫苗境内、外临床试验,及上市后监测到的不良反应。以上三点是申请人撰写说明书时应关注的要素。在ADR发生率的描述方面,美国FDA批准的说明书,在直接列出试验疫苗发生率的客观数据的同时还列出对照疫苗的ADR发生率,这样更有利于使用者结合对照疫苗(尤其是空白或安慰剂对照)的情况自行判读试验疫苗的安全性特征,也更利于了解其绝对安全性。因此,建议国内疫苗根据临床试验设计和疫苗特点,选择合理的安全性特征描述形式,尤其是对于开展保护效力试验的创新疫苗,增加直接呈现试验组和对照组发生率对比表述数据的方式。
        另一方面,由于上市前研究的局限性,对创新性疫苗的安全性特征认知有限,ADR的科学判定面临较大的困难和挑战,造成说明书"不良反应"项在必要时需对安全性报告内容的ADR部分进行拓展和更全面的描述;尤其是对于临床受试者较少的,为尽可能支持说明书安全性提示作用,建议同时列出全部AE的比较信息,必要时须列出SAE或其他特定的AE的提示信息。

(三)安全性数据的综合考虑  经汇总分析欧美等发达地区疫苗说明书呈现的特点,展示内容多为创新疫苗开展的大样本量的注册试验,体现出监管对关键性注册试验数量的要求和上市前完成联合接种试验的要求;创新性疫苗通常开展注册试验的数量较多,甚至可能达10余个,其中可含国际多中心的多个关键性注册试验;试验设计也包括安慰剂对照、阳性对照和单臂试验等各种类型。因此美国FDA明确了说明书展示安全性数据的优先性:首先使用安慰剂对照试验的安全性数据、如不充分再考虑阳性对照试验的数据、如仍不充分再考虑实施良好的单臂试验的数据进行补充[8]。而我国多为改良新疫苗或仿制研发的疫苗,基于有限的免疫原性替代终点评价和依规最低样本量的关键性注册试验数据。随着我国疫苗行业整体水平和创新能力的不断提高,可能会越来越多的面临将各个关键性注册试验的安全性数据综合分析和评价的挑战。
        目前建议说明书中应综合临床研发各阶段试验的安全性数据,尽可能纳入所有曾接种目标剂量试验疫苗的受试者进行分析,以更多揭示其安全性特征。
        对于接种程序不同疫苗(多对应不同年龄段人群),可能存在各免疫程序/年龄段受试者安全性结果不同的情况,例如某个症状的发生率在不同人群存在CIOMS标准跨级的差异、甚至某症状仅出现在儿科人群的某个年龄段。如疫苗用于全人群的各年龄层间的差异较大,可考虑分年龄段分别研究和展示安全性数据;如各年龄段间差异较小,为减少重复性信息,可考虑合并描述相似数据,及不同数据单独表述的方式。

四、结语  疫苗研发过程中持续评估风险获益比是药品评价的基本要求;相对于有效性,安全性在国内疫苗临床试验中得到的重视仍不足,亟需在设计、实施、分析和报告等各阶段都有所体现[5]。其中安全性分析和报告阶段表现为总体结构较为松散、数据收集的分类与数据分析的分类不一致或相混淆、分析指标定义不清、分析方法不够全面甚至存在明显遗漏、以及未对安全性风险信号主动开展原因分析;也表现在安全性报告更多是停留在数据罗列和统计学分析结果堆砌的水平,缺乏基于临床意义分析的主动性和将数据转化为结论的思考;还表现在部分评价缺乏循证证据支持,数据与结论分离等。同样,也体现了申请人普遍将安全性报告与说明书安全性部分割裂的现象,并未充分意识到前者决定后者、后者是前者数据层面的精炼和客观呈现。从另一个角度分析,以上不足也与国内疫苗申请人的临床试验和数据管理团队的能力不足有关,部分申请人甚至没有建立专业团队;建议国内疫苗企业加强临床研究团队的药物警戒能力,把提升安全性监测、分析和报告质量作为着力点,进而提高整个临床研究的水平。药品临床研发的科学性本质决定了安全性研究的重要性,随着中国药品监管加入ICH,需要越多和越快的对标国际标准,同时中国疫苗产业的加速升级及更多进入WHO预认证从而走向世界,都对中国疫苗临床试验的安全性研究提出了更高的质量要求。通过本文的建议促进国内疫苗临床安全性研究分析和报告水平的提高和日趋完善,进一步推动疫苗研发水平不断提高和产业的升级与发展。

参考文献
[1]International Council for Harmonisation. E3:Structure and Content of Clinical Study Reports; E6(R1):Guideline for Good Clinical Practice; E9:Statistical Principles for Clinical Trials. [EB/OL].(2019-11-08). http://www.cde.org.cn/ichWeb/guideIch/toGuideIch/3/0.
[2]国家食品药品监督管理总局.总局关于发布药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则的通告(2016年第113号) [EB/OL]. [2019-07-29].http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/300193.html.
[3]杨焕.新药上市前临床试验安全性数据的管理[J].中国临床药理学杂志,2009,25(4):357-359. DOI: 10.3969/j.issn.1001-6821.2009.04.018.
[4]杨焕.新药上市前临床试验安全性数据的分析与评价[J].中国临床药理学杂志,2009,25(5):464-466,470. DOI: 10.3969/j.issn.1001-6821.2009.05.022.
[5]刘波,王远征,殷霄,等.预防用疫苗注册临床试验安全性研究设计和实施的考虑[J].中华预防医学杂志,2020,54(3):245-249. DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2020.03.
[6]国家食品药品监督管理局.关于进一步加强疫苗质量安全监管工作的通知(国食药监注[2010]498号) [EB/OL]. [2019-10-31].http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2196/323813.html.
[7]中华人民共和国中央人民政府.中华人民共和国疫苗管理法[EB/OL].[2019-06-29].http://www.gov.cn/xinwen/2019-06/30/content_5404540.htm.
[8]U.S. Food and Drug Administration. Adverse Reactions Section of Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products-Content and Format[EB/OL]. [2018-08-24].https://www.fda.gov/media/72139/download.
[9]王远征,刘波,季双敏,等.关于疫苗说明书撰写和管理的思考[J].中国疫苗和免疫,2019,25(3):330-333.