中华预防医学杂志    2020年03期 幽门螺杆菌感染与心血管疾病及其危险因素关系研究进展    PDF     文章点击量:351    
中华预防医学杂志2020年03期
中华医学会主办。
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唐碧玮 王学梅 吴静
TangBiwei,WangXuemei,WuJing
幽门螺杆菌感染与心血管疾病及其危险因素关系研究进展
Progress in research on the relationship between Helicobacter pylori infection and cardiovascular diseases and its risk factors
中华预防医学杂志, 2020,54(3)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2020.03.016
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投稿日期: 2019-08-09
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幽门螺杆菌感染与心血管疾病及其危险因素关系研究进展
唐碧玮 王学梅 吴静     
唐碧玮 内蒙古医科大学公共卫生学院,呼和浩特 010110
王学梅 内蒙古医科大学公共卫生学院,呼和浩特 010110
吴静 中国疾病预防控制中心慢性非传染性疾病预防控制中心,北京 100050
摘要: 近年来,幽门螺杆菌的高感染率及其对心血管疾病的影响引发了人们的关注,其可能通过炎症反应、免疫反应和损伤内皮细胞等多种机制直接参与冠心病、脑卒中等心血管疾病的发生发展,同时也可在动脉粥样硬化、高血压、高同型半胱氨酸血症和血脂异常等心血管疾病危险因素的形成中发挥重要作用。但目前国内外研究结果尚不一致,仍需要通过大量实验进一步确证,以采取有效措施控制心血管疾病的发生率。本文现就幽门螺杆菌与心血管疾病的流行情况、国内外研究现状及其相互作用机制进行综述。
关键词 :螺杆菌,幽门;心血管疾病;动脉粥样硬化
Progress in research on the relationship between Helicobacter pylori infection and cardiovascular diseases and its risk factors
TangBiwei,WangXuemei,WuJing     
School of Public Health, Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010110, China
Corresponding author: Wu Jing, Email: wujing@chinacdc.cn
Abstract:In recent years, the high infection rate of Helicobacter pylori and its impact on cardiovascular disease have attracted public attention. It may directly affect coronary heart disease, stroke, etc. through various mechanisms such as inflammation, immune response, and damage to endothelial cells. It could also play an important role in the formation of cardiovascular disease risk factors such as atherosclerosis, hypertension, hyperhomocysteinemia, and dyslipidemia. However, domestic and international research results are still inconsistent, and a large number of experiments are still required to confirm it to take effective measures to control the incidence of cardiovascular disease. This article reviews the prevalence of Helicobacter pylori and cardiovascular disease, the interaction mechanisms and the status of relevant domestic and international researches.
Key words :Helicobacter pylori;Cardiovascular diseases;Atherosclerosis
全文

幽门螺杆菌是一种呈螺旋状或S形、微需氧的革兰阴性杆菌,于1982年从慢性胃炎患者的胃黏膜中首次分离并成功培养[1,2]。幽门螺杆菌是引起消化道疾病,如慢性胃炎、胃十二指肠溃疡、胃癌等疾病的常见病原菌。除此以外,研究发现幽门螺杆菌感染可影响多种胃外系统,如心血管系统、神经系统、造血系统、免疫系统及皮肤等[3]。其中,幽门螺杆菌感染与心血管疾病(CVD)的发生引起研究者的广泛关注,本文就幽门螺杆菌感染与心血管疾病的关系进行综述。

一、幽门螺杆菌感染与心血管疾病的流行病学关系  心血管疾病是心脏和血管疾病的统称,主要包括冠心病、脑血管疾病、风湿性心脏病等[4]。世界卫生组织(WHO)估计,2016年有1 790万人死于心血管疾病,占全球死亡总数的31%,是全球的首要死因[4]。导致心血管疾病发生的危险因素有多种,如吸烟、饮酒、不健康的饮食以及缺乏体力活动等,通过改变这些行为危险因素,可有效控制心血管疾病的发生。此外,有大量研究证实,细菌和(或)病毒感染与心血管疾病的发病风险增加有关[5]。其中,幽门螺杆菌的高感染率是研究者广泛关注的焦点。近年来,我国幽门螺杆菌感染率随时间呈下降趋势,但仍达约50%[6]。因此,明确幽门螺杆菌感染与心血管疾病发生间的关系,积极预防幽门螺杆菌感染,有效根除幽门螺杆菌,是降低心脑血管疾病发生率的又一关键途径。

二、幽门螺杆菌感染与心血管疾病的研究现状  

(一)冠心病(CHD)  大量研究发现,幽门螺杆菌感染与CHD发生具有相关性。Jiang等[7]通过回顾2000—2015年间发表的前瞻性研究,系统评估中国人群幽门螺杆菌归因于冠心病的负担,结果显示,幽门螺杆菌感染具有较高的冠心病风险(RR=1.55,95%CI:1.37~1.76,P<0.01),大约23.15%的冠心病归因于幽门螺杆菌感染。Rogha等[8]的一项横断面研究结果显示,幽门螺杆菌感染与CHD发生相关,主要原因可能与幽门螺杆菌及其产物对冠状动脉内皮的影响有关,其次幽门螺杆菌可激活免疫机制并参与免疫反应,幽门螺杆菌还可对血管内皮和血小板造成影响。研究表明,不对称二甲基精氨酸(ADMA)是内源性一氧化氮合酶(NOs)的抑制剂,可竞争抑制一氧化氮的产生,诱发氧化应激反应,引起血管内皮功能不全[9]。血浆中ADMA水平是血管内皮细胞功能受损的指标之一,Willeit等[10]的一项前瞻性研究Meta分析结果显示,ADMA水平升高与心血管疾病发生显著相关,高水平的ADMA还可促进血管炎症反应、氧化应激反应、低密度脂蛋白氧化、平滑肌细胞增殖、血管内皮细胞凋亡以及血小板的黏附和聚集,这都是导致动脉粥样硬化的重要因素。Aydemir等[11]研究了根除幽门螺杆菌对血清ADMA水平的影响,结果显示幽门螺杆菌根除可使血清ADMA水平显著降低,但目前这种机制尚不明确,可能是由于促炎症因子通过降低降解ADMA的二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)的活性,诱导氧化应激以增加心血管组织ADMA的水平,此外,TNF-α也可增加内皮细胞中的ADMA,而幽门螺杆菌本身也可能产生ADMA。
        一系列的病理及血清学研究也证实,幽门螺杆菌感染与动脉粥样硬化形成之间存在关系。Patel等[12]在一项病例对照研究中对英国388名男性进行血清学检查,结果显示与未感染幽门螺杆菌的男性相比,冠心病患病率在感染者中显著升高。Farsak等[13]对85例通过手术治疗动脉粥样硬化梗阻性病变的患者进行研究,利用PCR检测,其中37%的动脉内膜标本中发现幽门螺杆菌DNA(P<0.001)。Ameriso等[14]采用免疫组织化学技术及PCR对38例颈动脉内膜切除术患者的动脉粥样硬化斑块检测,在53%的斑块中发现了幽门螺杆菌DNA,此外,细胞间黏附分子-1 (ICAM-1)在幽门螺杆菌感染所致胃部疾病中发挥重要作用,其在幽门螺杆菌感染阳性斑块中表达频率较高,表明幽门螺杆菌感染与血管炎症之间存在关联。

(二)脑卒中  在心血管疾病所致的死亡中,有85%是由于心脏病和脑卒中引起的[4],是成年人的主要死亡原因。Cheng等[15]的一项队列研究结果显示,与未患有消化性溃疡(PUD)的患者相比,PUD患者具有更高的脑卒中发病风险,并对其他风险因素进行调整后,证实PUD是脑卒中发病的独立危险因素(HR=1.31,95%CI:1.20~1.41)。该研究结果与Li等[16]在瑞士的前瞻性队列研究结果相符(RR=2.21,95%CI:1.03~4.71),但该研究表明,其结果是基于调查人群的自我报告,缺乏实验室数据,因此还需要进一步进行验证。此外,一些病例对照研究证实幽门螺杆菌感染者的脑卒中发病风险高于未感染者。刘静等[17]对372例患者和健康者进行病例对照研究,结果显示幽门螺杆菌感染可能是缺血性脑卒中患者发病的危险因素(OR=1.88,95%CI:1.22~2.98),并采用CISS分型法对缺血性脑卒中进行分型,结果表明幽门螺杆菌感染可能是大动脉粥样硬化性脑卒中的危险因素。最近的一项大规模人群横断面研究结果也表明,幽门螺杆菌感染的患者发生脑卒中的可能性增加(OR=1.16,95%CI:1.04~1.29)[18]
        虽然大量研究表明幽门螺杆菌感染会增加脑卒中的发病风险,但是仍有一些研究者对此存在质疑。一项前瞻性研究的Meta分析结果显示,幽门螺杆菌感染与脑卒中并无相关性,而一些证明其相关性的病例对照研究及横断面研究可能存在选择偏倚或混杂因素[19]。日本的一项大型前瞻性巢式病例对照研究也显示,均未发现幽门螺杆菌感染和细胞毒素相关基因蛋白A(Cag A)与脑卒中发病相关,该研究也是首次在亚洲人群的前瞻性巢式病例对照研究中对幽门螺杆菌感染和携带CagA菌株与心血管发病率之间的关系进行检验[20]。Yang等[21]在中国进行了首个幽门螺杆菌感染与缺血性卒中亚型的病例对照研究,结果表明,幽门螺杆菌感染与缺血性卒中各亚型之间无相关性,因此还需要大量的病例对照研究及队列研究对它们间的关系进行进一步验证。

三、幽门螺杆菌感染与心血管疾病危险因素的关系  

(一)动脉粥样硬化  动脉粥样硬化是心血管疾病的主要原因,研究表明动脉粥样硬化是一种大中动脉的慢性炎症,其中有大量活化的免疫功能细胞,炎症可能是引起斑块破裂的主要原因,而斑块破裂是心血管疾病发生的直接原因[22]。幽门螺杆菌感染所导致的炎症反应可能使血清C-反应蛋白(CRP)水平升高。CRP是在机体受到感染或组织损伤时血浆中一些急剧上升的蛋白质,是对感染因子、免疫刺激和组织损伤的急性期反应的非特异性但敏感的标志物[23]。Ishida等[24]对日本1 157名受试者进行血清学检测,使用ELISA试剂盒测定幽门螺杆菌感染,并测定血清CRP,研究结果表明幽门螺杆菌感染与血清超敏CRP(hsCRP)水平之间显著相关(OR=1.38,95%CI:1.01~1.89),幽门螺杆菌感染可增加血清CRP。但也有研究显示幽门螺杆菌感染与血清CRP水平升高无关,Andreolla等[25]通过测量血清CRP水平和对功能性消化不良患者胃黏膜的组织学进行评价,验证细菌毒力与全身和/或局部炎症之间的可能关系,结果显示幽门螺杆菌感染对血清CRP水平升高无影响。
        此外,慢性幽门螺杆菌感染可诱发局部和全身的炎症反应,导致细胞因子水平增加,如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)、γ干扰素、凝血因子-纤维蛋白原、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和血管细胞黏附分子(VCAM)[26,27,28]。Xu等[29]的一项研究显示,与幽门螺杆菌感染阴性患者相比,幽门螺杆菌感染阳性患者血浆中的IL-1β、IL-6和TNF-α水平显著增加,在由缺血性卒中、出血性卒中等造成的血管性痴呆的发展过程中发挥关键作用。有研究者认为,幽门螺杆菌感染可通过激活环加氧酶-2(COX-2)发生免疫-炎症反应,进而导致前列腺素(PGE2)和NO的产生增加,幽门螺杆菌细胞壁脂多糖(LPS)触发toll样受体,激活各种次级通道,如丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、细胞外信号调节激酶、c-氨基末端激酶(c-JNK)和p38激酶等,使NOS和COX-2基因表达的刺激增强,此外,LPS诱导的MAPK级联激活还与表皮生长因子受体(EGFR)反式激活有关,EGFR是调节细胞增殖、分化、迁移和调节细胞凋亡的关键蛋白,可诱导多种细胞因子的释放,最终导致心血管疾病的发生[30,31,32]

(二)高血压  血压升高是心血管疾病的主要危险因素,通过对高血压实施有效的管理,可预防心脏病发作、卒中及其他并发症[4]。国内外学者对幽门螺杆菌感染与高血压之间的关系进行研究,多数结果显示,幽门螺杆菌感染与高血压之间存在相关性。Nasrat和Nasrat[33]进行了一项前瞻性队列研究,通过根除有幽门螺杆菌感染病史的高血压患者体内的幽门螺杆菌,进而观察患者的血压变化,结果显示,根除幽门螺杆菌可有效控制患者血压升高。Vahdat等[34]对幽门螺杆菌感染等4种病原体与高血压的相关性进行研究,在所研究的4种病原体中,幽门螺杆菌感染血清阳性与高血压显著独立相关(OR=1.37,95%CI:1.50~1.79,P=0.02)。Wan等[35]的一项横断面研究结果证实,幽门螺杆菌感染与中国成年人高血压患病率的增加显著相关(OR=1.23,95%CI:1.04~1.46,P=0.014),与未感染幽门螺杆菌的患者相比,幽门螺杆菌感染的患者舒张压升高0.735 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),平均动脉压升高0.723 mmHg。但是也有部分研究者存在质疑,Lu等[36]对396名高血压患者进行研究,结果表明幽门螺杆菌感染与收缩压、舒张压和高密度脂蛋白的变化均不具有相关性。

(三)高同型半胱氨酸血症  同型半胱氨酸血浆浓度升高是动脉粥样硬化性心脏病、外周血管病及脑血管病等多种心血管疾病的危险因素,可通过补充叶酸、维生素B12(Vit B12)和Vit B6得以纠正[37],但目前对于高同型半胱氨酸血症与心血管疾病间的关系尚未明确,还需进一步验证。研究者发现,幽门螺杆菌导致的萎缩性胃炎与Vit B12和叶酸的吸收不良有关,当机体缺乏叶酸、Vit B12等时,会引起机体发生高同型半胱氨酸血症。Vit B12是维持人体健康及生长不可或缺的微量营养素,主要依靠食物获取,食物中的Vit B12需要在胃内酸性条件下被释放,进而产生一系列反应并发挥作用。幽门螺杆菌通过直接或间接抑制胃酸分泌,从而影响Vit B12在胃部的代谢过程。Van等[38]对CHD患者Vit B12缺乏症的患病率进行评估,并对其与萎缩性胃炎间的关系进行研究,结果表明,Vit B12缺乏在CHD患者中较常见,并且该缺乏症中高达20%与萎缩性胃炎有关。也有学者认为,细菌和寄主之间存在着对铁的竞争,而铁是生长所必需的元素,缺铁会导致恶性贫血,进而导致循环红细胞数量减少、出血和Vit B12吸收不良[39]。Raut等[40]的一项研究结果显示,幽门螺杆菌感染阳性胃炎患者的血清Vit B12水平显著低于幽门螺杆菌感染阴性的胃炎患者,但是叶酸水平在两组患者中未表现出明显的差异,与Rasool等[41]的研究结果一致。Javadi等[42]在伊朗的一项病例对照研究也提示,幽门螺杆菌感染与未感染人群中的叶酸水平没有显著差异。最新的牛津循证医学Cochrane2017年的荟萃分析结果表明,与安慰剂组相比,干预组单独或者联合服用Vit B6、B9或B12等对于降低同型半胱氨酸的差异很小[43]

(四)血脂异常  血清总胆固醇升高是心血管疾病发病与死亡的重要危险因素,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是血总胆固醇的主要成分,LDL-C水平的降低可减少心血管疾病的发生及死亡[44]。幽门螺杆菌感染会加剧脂质和脂蛋白代谢紊乱,其通过影响血脂水平进而导致心血管疾病这一关系最初是在芬兰进行的一项病例对照研究中发现的[45]。Kim等[46]的一项横断面研究发现,幽门螺杆菌感染的受试者的血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇较高,高密度脂蛋白胆固醇水平较低,结果显示幽门螺杆菌感染是血脂异常的独立危险因素,并在动脉粥样硬化过程中起关键作用。Sun等[47]通过对常规体检的受试者研究发现,幽门螺杆菌感染与甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇水平显著相关,甘油三酯水平通常升高,高密度脂蛋白胆固醇水平下降。目前幽门螺杆菌感染导致血脂异常的机制尚不清楚。有研究者认为,低密度脂蛋白在动脉粥样硬化的早期阶段参与渗透到内膜中并与蛋白多糖基质结合,进而成为氧化低密度脂蛋白(oxLDL),而oxLDL在动脉粥样硬化形成及相关并发症发生的过程中发挥重要作用[48]。有研究者认为,脂质过氧化产生的稳定终产物丙二醛(MDA)能够反应氧化应激程度,冠心病患者及幽门螺杆菌感染者MDA水平较健康者明显偏高,提示幽门螺杆菌感染可能通过氧化应激损伤动脉内皮而致动脉粥样硬化,同时超氧化物歧化酶(SOD)的高低也可间接反应组织抗氧化损伤的能力,而冠心病患者SOD水平较健康者明显偏低,提示其氧化应激反应明显[49]。同时由于细胞因子的参与,如TNF-α通过抑制脂蛋白脂肪酶和提高自由基生成,也可促进低密度脂蛋白的氧化。

(五)其他  研究显示,幽门螺杆菌感染所引起的炎症反应及诱导免疫反应过程中,C-反应蛋白、TNF-α、IL-18等多种因子的释放增加,可降低动脉粥样硬化斑块的稳定性进而使血栓脱落引发脑梗死[50]。有证据表明,低浓度胆红素是心血管疾病的独立危险因素[51]。幽门螺杆菌感染可引起血清总胆红素、直接胆红素和间接胆红素水平下降,可能是由于幽门螺杆菌通过CagA的作用抑制血红素加氧酶-1产生,减少胆红素的生成,从而增加动脉粥样硬化发生发展的风险[52]

四、小结与展望  大量研究发现,幽门螺杆菌可能通过一系列反应直接或间接地参与心血管疾病的发生发展。其主要通过激活体内的促炎因子、发生炎症反应、影响血脂水平、破坏血管内皮细胞、影响营养素代谢等多种机制,在心血管疾病的发展过程中发挥重要作用。但目前国内外的研究均未给出明确证据证实这一相关性,因此还需通过大量实验研究进行进一步验证,从而及时有效地采取干预措施,为根除幽门螺杆菌进而有效降低心血管疾病的发生率提供理论依据。

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