中华预防医学杂志    2020年05期 早期成长逆境与端粒长度关联的研究进展    PDF     文章点击量:88    
中华预防医学杂志2020年05期
中华医学会主办。
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陈星星 孙莹
ChenXingxing,SunYing
早期成长逆境与端粒长度关联的研究进展
A review and update of the potential impact of early life adversity on telomere length
中华预防医学杂志, 2020,54(5)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112150-20190624-00503
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投稿日期: 2019-06-24
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早期成长逆境与端粒长度关联的研究进展
陈星星 孙莹     
陈星星 安徽医科大学公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系出生人口健康教育部重点实验室,合肥 230032
孙莹 安徽医科大学公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系出生人口健康教育部重点实验室,合肥 230032
摘要: 早期成长逆境是多种疾病的危险因素,但相关机制尚未明确。有研究线索提示早期成长逆境与生物学老化相关,而目前较为公认的生物学老化指标是端粒长度,故探究早期逆境与端粒长度的关联对揭示逆境的相关作用机制具有重要意义。本文通过对既往文献进行综述,探讨不同逆境类型、暴露时间及研究设计对早期逆境与端粒长度关联的可能影响,为早期成长逆境的干预提供一定依据。
关键词 :生长;端粒;早期成长逆境
A review and update of the potential impact of early life adversity on telomere length
ChenXingxing,SunYing     
Department of Maternal, Child and Adolescent Health, School of Public Health, Anhui Medical University/Ministery of Education Key Laboratory of Population Health Across Life Cycle, Hefei 230032, China
Corresponding author: Sun Ying, Email: yingsun@ahmu.edu.cn
Abstract:Early life adversity is a risk factor for many diseases, but the related mechanism is not clear. Some research clues suggest that early life adversity is related to biological aging, and at present, the more recognized biological aging index is telomere length. Therefore, exploring the relationship between early life adversity and telomere length is of great significance to reveal the related mechanism of adversity. Through a review of previous literature, this paper discusses the possible effects of different adversity types, exposure time and research design on the relationship between early life adversity and telomere length, so as to provide a basis for the intervention of early life adversity.
Key words :Growth;Telomere;Early life adversity
全文

生命早期经历的虐待与忽视、亲子分离、社会经济地位低下和家庭环境不良等均被视为早期成长逆境[1]。目前多个大型队列研究提示,早期逆境与终身心理、躯体健康呈剂量反应关联[2,3]。早期逆境是精神疾病、躯体疾病、甚至是早卒的重要危险因素。但早期逆境如何作用于生物系统,从而带来多种健康风险尚不明确。近年来,随着应激表观遗传学的快速发展,越来越多研究支持早期逆境与生物学老化加速存在关联[4,5],而目前较为公认的生物学老化指标是端粒长度,故探究早期逆境与端粒长度的关联对揭示逆境的相关作用机制具有重要意义。

一、端粒  1933年,美国著名细胞遗传学家McClintock等发现染色体缺少末端后变得"黏性",并假设末端存在维持染色体稳定性的特殊物质[6]。随后Muller等也发表类似看法,并将其命名为"端粒"[7]。2009年,Blackburn等因发现端粒和端粒酶保护染色体的机制而获得诺贝尔生理学/医学奖[8]
        端粒是DNA-蛋白质的复合物,位于染色体两端。在DNA复制后,端粒通过自身损耗可有效防止重要序列丢失,维持染色体的稳定[9]。有研究提示整个生命过程中,端粒处于动态变化,从出生到3岁端粒剧烈磨损,随后呈稳定磨损状态[10,11],这可能是生命早期机体快速生长发育,细胞加速分裂所致。总体上,随着机体年龄的增长,端粒不断缩短。端粒不仅可以衡量生物学老化,同时也是一种逆境生物标志物。研究表明多种早期成长逆境可能与端粒缩短相关[12,13,14],但由于逆境的类型、时相和严重程度不同,二者关联仍不明确。

二、早期成长逆境与端粒的关联  

(一)虐待与忽视经历  儿童虐待和忽视是最常见的早期成长逆境类型,可能增高多种疾病的风险,包括抑郁、焦虑、物质滥用、暴饮暴食、肥胖、心血管疾病和癌症[12,13,14]
        2010年,Tyrka等[15]首次报道早期逆境与端粒存在关联。该研究通过测量31名成年人全血样本的端粒,发现童年期虐待组端粒明显短于对照组,童年期躯体忽视和情感忽视与成年后端粒呈显著的负相关。随后,英国一项大型横断面研究同样观察到,在41~80岁的女性中,虐待等童年期逆境与中老年期端粒缩短相关,且二者呈剂量反应关系[16]。但由于横断面研究的局限性,难以排除端粒缩短发生于逆境之前的可能性。英国E-Risk队列是一项纵向追踪的大型队列研究,从1995年开始对5岁儿童进行了定期追踪[17]。在5年追踪过程中,大部分儿童端粒发生一定程度的磨损,仅有一小部分儿童端粒延长,这与其他队列研究结果一致[18,19,20]。该研究分别检测了基线与5年后儿童的端粒,在调整性别、社会经济地位和体重指数后,分析发现两次端粒均与虐待等逆境呈负相关。另外,逆境种类越多,端粒缩短越显著,提示早期成长逆境可能存在"累积效应"。
        尽管大量研究报道虐待忽视的暴露对端粒存在不良效应,但儿童的逆境暴露程度不尽相同,不良效应是否也会随之变化仍需研究。为此,美国护士队列Ⅱ(Nurses’Health Study Ⅱ)详细收集1 135名受试者虐待类型和严重程度信息[21],结果显示与无童年期躯体虐待组相比,中等程度躯体虐待组的端粒较短,相当于5.3年的端粒磨损,但并未发现性虐待与端粒的关联。既往研究提示经历童年期虐待与忽视的儿童,精神疾病的发生风险增加,那么探索逆境与精神疾病共存对端粒联合效应显得十分必要。2016年,Tyrka等[22]将290名成年受试者按童年期虐待史和精神疾病史(如抑郁、焦虑、物质滥用)分为4组。结果发现,童年期逆境(父母缺失和童年期虐待经历)和精神疾病(重症抑郁和焦虑障碍)共存组的端粒有所缩短,而且首次报告应激暴露与线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)拷贝数增加有关;研究仍然发现躯体虐待与端粒缩短有关联。既往研究提示,童年期虐待与忽视和抑郁症均与端粒缩短存在关联性,那么逆境是否是抑郁症患者端粒缩短的真正原因,进一步探索二者与端粒的独立效应,对明确逆境儿童和青少年的干预方向十分重要。英国一项小样本病例对照研究,提示抑郁症与端粒缩短的关联主要源于躯体忽视暴露,与抑郁症和其他逆境类型无关[23],严重程度分析进一步揭示,中度至重度躯体忽视组的端粒最短。
        大量研究支持生命早期逆境对端粒的损害效应,但研究结果多集中于逆境的慢性效应,急性作用尚未明确。美国一项纳入256名3~5岁儿童为期6个月的病例对照研究发现,虐待和其他应激与基线和随访的端粒延长有关,这可能是急性应激激活端粒酶系统,端粒发生补偿性延长的结果;同时发现虐待等逆境仅与6个月后的mtDNA拷贝数呈正相关[24]。此外,研究提示童年期虐待与忽视经历不仅损害个体的躯体健康和精神病理学结局,甚至会影响子代端粒,可能存在代际传递现象。美国一项PRISM (Programming of Intergenerational Stress Mechanisms)研究详细收集了孕产妇童年期和妊娠期的信息,并采集新生儿脐带血测量端粒,结果显示,母亲童年期性虐待和妊娠期抑郁症与新生儿端粒缩短有关。然而关联仅发生在男婴中,与女婴无关[25]

(二)亲子分离  亲子分离是早期生命逆境的极端形式之一,包括机构抚育、留守经历和父母死亡等,具有持续分离、不良抚育和忽视的特征。我国超过三分之一的农村儿童为留守儿童[26]。大量研究发现亲子分离会对儿童的社会情感发展、精神健康、认知功能、神经发育造成长期的负面影响。
        2012年,Bucharest早期干预项目(Bucharest Early Intervention Project,BEIP)首次报告机构抚育与端粒存在关联[27]。该研究共纳入136名6~30个月儿童,使用口腔细胞测量端粒。结果发现机构抚育时间与端粒呈负相关。女童中,机构抚育时间每增加1%,端粒缩短0.13个单位。这说明生命早期的机构抚育对端粒产生的损害效应,但结果只存在于女童,可能是样本量较小的原因。随后BEIP深入调查,探究影响效应是否可以延伸至童年期。此次研究共招募79名6~15岁儿童,根据机构抚育史有无进行分组,发现两组儿童均表现出明显的端粒损耗,但机构抚育组端粒损耗更加严重[28]。研究说明端粒会随着时间自然磨损,但由于机构抚育暴露,端粒磨损速度加快。另外,该研究还进行为期22个月的抚育质量干预,试图探究机构抚育创伤的弥补方法。研究将机构抚育组随机分为两组,分别进行高质量抚育和一般抚育。然而最终结果并未发现高质量抚育组端粒损耗有所改善,这可能是因为样本量太小,或是干预时间较短。2019年,BEIP最新研究再次证明机构抚育时间与端粒缩短的关联,且机构抚育儿童端粒总体呈缩短趋势[29]。该研究分别检测童年晚期(8~10岁)和青少年早期(12~14岁)端粒和精神病理症状。在控制儿童8~10岁端粒后,基线内化症状仅可以预测12~14岁的端粒缩短。但端粒不具有预测效应。而且儿童机构抚养史无法解释该预测效应,说明早期内化症状和后期端粒的预测关系既适用于正常发育的儿童,也适用于经历过重大逆境的儿童。研究结果与"行为因果模型"一致,即精神病理症状与端粒生理学变化有关,如氧化应激和炎症。
        与西方国家不同,中国因农村劳动力进城务工现象的普遍性,亲子分离以"留守儿童"的形式广泛存在。2015年,中国义务教育阶段留守儿童数量为2 019.34万,占农村在校生的27%~30%[30]。2018年的一项Meta分析发现,留守经历可增加52%的抑郁风险、70%的自杀意念以及85%的焦虑风险[31],但目前关于留守儿童的生物学老化研究较少。2019年,我国安徽阜阳地区的留守儿童调查,首次报告了留守经历的端粒缩短效应[32]。该研究根据留守经历时相,将其分为持续留守、童年期留守和当前留守,结果表明童年期留守组和持续留守组端粒均短于无留守经历组;但并未观察到当前留守与端粒的关联,这可能是因为童年早期的敏感期效应或当前留守组样本量较少的原因。此外,该研究还发现端粒的缩短可以解释留守经历所致的内/外化症状。既往研究提示亲子分离暴露儿童的精神病理症状和躯体健康与亲子联系频率、亲子依恋程度密切相关[31,32,33],亲子之间的互动可能是端粒缩短的保护因素,但父母缺失程度差异是否对于儿童端粒产生不同影响效应有待进一步明确。一项随访9年的美国儿童出生队列,详细探讨了父亲缺失对儿童端粒的影响[34]。结果发现,儿童9岁时,父亲死亡与儿童端粒缩短效应最为强烈(减少16%),其次是监禁(10%),分居和/或离婚(6%)。该研究证实父亲完全缺失的极端状态(父亲死亡)对端粒损害效应最强,为亲子分离研究提供新的视角。

(三)社会经济地位低下  社会经济地位(socioeconomic status,SES)是对家庭经济和社会地位的综合衡量,通常以收入、受教育程度和职业为基础进行评价。社会经济地位低下作为童年期逆境的表现形式之一,与多种不良健康结局关联,包括预期寿命缩短、心脏病风险增加、自评健康下降[35]
        一项美国的儿童研究探讨了SES与端粒的关系,该研究使用父母房产拥有时间评估儿童的社会经济地位,分别为6年及以下、7~13年和14年,结果显示房产拥有时间6年及以下组的端粒均短于另外两组。而且房产拥有时间每减少1年,端粒就减少5%[36]。社会经济地位是一种复杂的综合指标,单一的房屋使用情况难以客观衡量SES,明确SES对儿童端粒的影响,需从多方面全方位入手。一项来自FFCWS(Fragile Families and Child Wellbeing Study)的40名非洲裔美国男童研究,通过家庭收入/需求比(income/needs ratio)衡量SES,结果显示家庭收入/需求比每增加一倍,男童端粒增加5%;而且端粒与母亲教育程度密切相关,相比于低学历组,母亲高中学历的男童端粒增加32%,大学及以上的端粒增加35%[37]
        研究提示,童年期SES较低可能会缩短儿童端粒,继而影响儿童躯体健康与精神病理症状。SES对儿童的作用效应是否会持续,或随年龄增长而被弥补尚不明确。Mitchell等[38]对81名孕期女性进行研究,使用三种指标评估童年期SES(童年期社会阶层、母亲和父亲教育程度),结果与既往研究一致,童年期社会阶层较高、父母教育程度较高均是端粒的积极因素。同样Schrock等[39]研究指出中年非裔美国男性收入越低、经济压力越大,端粒缩短的风险就越大。

(四)家庭或社邻环境不良  家庭或社邻环境与儿童身心健康密切相关。部分研究发现,家庭环境不良(如家庭暴力、家庭破裂等)、社邻环境不良(如社区犯罪率高、社区环境差等)与端粒缩短显著相关。
        Drury等[40]选取来自新奥尔良地区5~15岁的儿童,试图揭示家庭环境与儿童端粒的关联。在此研究中,家庭环境不良评价包括:目睹家庭暴力、家庭自杀与监禁。结果提示家庭环境不良与端粒缩短存在剂量反应性关联。但分层分析发现,关联性仅存在于女童,且经历2次以上事件的女童相比于未经历事件女童,端粒约缩短一半。FFCWS的40名非裔美国男童中也观察到家庭暴力和干扰对端粒的缩短效应,该研究发现家庭结构不稳定的男童端粒缩短40%。父母养育评分低的男童端粒缩短3%[37]
        Theall等[41]验证了社邻层面应激与端粒存在关联的假说。该研究包括来自87个社区的4~14岁儿童,结果显示居住在高混乱社区儿童端粒短于对照组3.2个单位,而且端粒缩短的风险是对照组的3.43倍。这表明早期逆境不仅局限于个人经历和家庭层面,也包括儿童接触的更广泛的环境。随后,一项美国研究同样发现社区环境与端粒的关联,社区环境较差的受试者端粒短于社区环境较好的个体[42]。端粒可能是一种生物学机制,通过社区特征影响个体的疾病和死亡风险。社区不良特征的明确将有利于区分社区属性,为儿童健康的早期预防与干预提供有力支持。一项纳入85名5~16岁黑人儿童的横断面研究通过详细的社邻指标(包括酒类便利店密度、社邻家庭暴力率和社邻暴力犯罪率)探究社邻环境对儿童的影响,结果显示儿童住所500 m内的酒类便利商店每增加一家,端粒减少0.004;但儿童住所500~1 000 m和1 000~2 000 m范围的酒精暴露与端粒缩短无关;社邻家庭暴力和暴力犯罪每增加1例均与端粒减少有关[43]

三、早期成长逆境与端粒长度关联的生物学机制  研究发现DNA半保守复制无法进行到染色体的最末端,同时端粒酶的修复能力也会随时间逐渐减弱[44]。即使在没有疾病的情况下,端粒也会随着年龄的增长而缩短。还有研究提示细胞内产生的活性氧可以提前结束DNA半保留复制,导致端粒复制缺失加剧,进而磨损端粒;活性氧还可能干扰端粒酶的正常作用过程,使之无法及时修复损伤端粒,最终导致端粒缩短结局[45]。有研究表明炎症可以通过增加白细胞周转率和细胞复制速度,促进端粒缩短[46]。另外,应激诱导分泌的皮质醇可能通过降低端粒酶的活性,增加氧化应激,进而加速端粒损耗[47]。尽管存在较多机制能够导致端粒缩短,但目前早期成长逆境和端粒之间的机制还未完全明确。此外,在逆境暴露下,端粒甚至存在延长现象,有研究提出急性应激与端粒酶活性激活相关,慢性应激与端粒酶活性降低相关[48],在一些急性应激情况下,可能发生端粒酶活性增加,进而修复并延长端粒。

四、小结与展望  虽然众多研究发现早期成长逆境与端粒缩短有关,但并不是所有研究都支持二者之间的关联。例如,Savolainen等[49]的研究未发现童年期亲子分离与端粒缩短的关联;瑞士童工的老年样本中,同样未发现儿童逆境与老年期口腔细胞端粒具有关联[50]。阴性结果可能是与个体自身的心理或生物学因素(复原力/弹性因素),对童年期逆境具有缓冲作用,也可能与DNA提取过程不同或早期逆境的回忆偏倚等多种原因相关。将端粒长度确立为稳定的应激暴露临床生物标志物,仍需要大量暴露表型、暴露后心理评价和弹性因素等前瞻性研究的支持。
        综上,长期或反复童年期逆境造成的慢性应激可影响端粒长度,从而增加与应激相关的疾病风险。端粒长度作为应激暴露、疾病风险和恢复能力的生物标记物,既可以加深对应激相关疾病的理解,又可以指导预防与干预的施行。未来研究还应关注逆境暴露的时相、严重程度及潜在的保护因素,为促进青少年健康进行更深入的研究[51]

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