中华预防医学杂志    2020年06期 母亲孕期双酚A暴露与婴幼儿神经行为发育关联的出生队列研究    PDF     文章点击量:139    
中华预防医学杂志2020年06期
中华医学会主办。
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窦连杰 张秋凤 鲍慧惠 吴皖珂 盛杰 严双琴 许媛媛 顾春丽 黄锟 曹慧 苏普玉 陶芳标 郝加虎
DouLianjie,ZhangQiufeng,BaoHuihui,WuWanke,ShengJie,YanShuangqin,XuYuanyuan,GuChunli,HuangKun,CaoHui,SuPuyu,TaoFangbiao,HaoJiahu
母亲孕期双酚A暴露与婴幼儿神经行为发育关联的出生队列研究
A birth cohort study of the association between prenatal serum bisphenol A concentration and infant neurobehavior development
中华预防医学杂志, 2020,54(6)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112150-20190902-00696
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投稿日期: 2019-09-02
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母亲孕期双酚A暴露与婴幼儿神经行为发育关联的出生队列研究
窦连杰 张秋凤 鲍慧惠 吴皖珂 盛杰 严双琴 许媛媛 顾春丽 黄锟 曹慧 苏普玉 陶芳标 郝加虎     
窦连杰 安徽医科大学公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系 出生人口健康教育部重点实验室,合肥 230032
张秋凤 安徽医科大学公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系 出生人口健康教育部重点实验室,合肥 230032
鲍慧惠 安徽医科大学公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系 出生人口健康教育部重点实验室,合肥 230032
吴皖珂 安徽医科大学公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系 出生人口健康教育部重点实验室,合肥 230032
盛杰 安徽医科大学公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系 出生人口健康教育部重点实验室,合肥 230032
严双琴 安徽省马鞍山市妇幼保健院儿童保健科 243000
许媛媛 安徽医科大学公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系 出生人口健康教育部重点实验室,合肥 230032
顾春丽 安徽省马鞍山市妇幼保健院儿童保健科 243000
黄锟 安徽医科大学公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系 出生人口健康教育部重点实验室,合肥 230032
曹慧 安徽省马鞍山市妇幼保健院儿童保健科 243000
苏普玉 安徽医科大学公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系 出生人口健康教育部重点实验室,合肥 230032
陶芳标 安徽医科大学公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系 出生人口健康教育部重点实验室,合肥 230032
郝加虎 安徽医科大学公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系 出生人口健康教育部重点实验室,合肥 230032
摘要: 目的  探索母亲孕期双酚A(BPA)暴露与婴幼儿神经行为发育的关联。方法  对象源自马鞍山市出生队列,该队列于2008年10月至2010年10月以马鞍山市4家市级医疗卫生机构为基础建立。采用固相萃取-同位素内标-高效液相色谱串联质谱检测1 783名孕妇首次建档时采集血清的BPA浓度,于婴幼儿2.97~28.1月龄时,采用《0~6岁小儿神经心理发育检查表(1999年版)》评估其神经行为发育情况,采用广义线性模型分析孕期血清BPA水平与婴幼儿神经行为发育的关联。结果  孕期血清BPA检测和婴幼儿神经行为发育状况评估数据完整的母子共931对。首次建档时孕妇年龄为(26.67±3.45)岁,血清BPA浓度(ng/ml)的MP25P75)为0.23(0.11,0.52),检出率为84.1%(783/931)。婴幼儿月龄为(13.18±5.46)月龄,男童占53.5%(498名)。婴幼儿大运动、精细动作、适应能力、语言和社交行为发育商得分分别为(97.88±16.32)、(97.16±15.35)、(99.64±15.47)、(95.3±16.04)和(98.95±14.76)分。调整其他相关因素后,孕期血清BPA水平与婴幼儿社交行为发育商得分存在负关联,β(95%CI)值为-2.42 (-4.71,-0.12)。按月龄分层后分析结果显示,孕期血清BPA水平仅与12~18月龄婴幼儿的语言和社交行为发育商得分存在负关联,β(95%CI)值分别为-6.66 (-13.06,-0.25)和-7.40 (-12.97,-1.83)。结论  孕期BPA暴露影响婴幼儿的语言和社交行为发育,12~18月龄为其检出窗口期。
关键词 :怀孕期间;儿童,学龄前;神经行为学表现;双酚A
A birth cohort study of the association between prenatal serum bisphenol A concentration and infant neurobehavior development
DouLianjie,ZhangQiufeng,BaoHuihui,WuWanke,ShengJie,YanShuangqin,XuYuanyuan,GuChunli,HuangKun,CaoHui,SuPuyu,TaoFangbiao,HaoJiahu     
Department of Maternal, Child and Adolescent Health, School of Public Health, Anhui Medical University/Ministry of Education Key Laboratory of Health of New-born Population, Hefei 230032, China
Corresponding author: Hao Jiahu, Email: jia7128@126.com
Abstract:Objective  To explore the association between maternal bisphenol A (BPA) exposure during pregnancy and neurobehavioral development in infant.Methods  Participants were from the Ma’anshan Birth Cohort, which was established from October 2008 to October 2010 based on four municipal medical and health institutions in Ma'anshan. High-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry was applied for the determination of serum BPA concentration in 1 783 pregnant women sampled at their first filing, and during 2.97 to 28.1 months age of the infants. Neurobehavioral development were assessed by 0-6-year-old pediatric examination table of neuropsychological development. Generalized linear model was used to analyze the association between serum BPA levels during pregnancy and infants’ neurobehavioral development.Results  A total of 931 mother-child pairs had complete data on serum BPA detection during pregnancy and assessment of infants’ neurobehavioral development status. The age of pregnant women at their first filing was (26.67±3.45) years old, and the M (P25,P75) of serum BPA concentration (ng/ml) was 0.23 (0.11, 0.52), with a detection rate of 84.1% (783/931). The age of infants was (13.18±5.46) months, and 53.5% (498) were boys. The developmental quotient scores of large motor, fine motor, adaptive ability, language ability and social behaviors of infants were (97.88±16.32), (97.16±15.35), (99.64±15.47), (95.3±16.04) and (98.95±14.76) points, respectively. Generalized linear model showed that after adjusting for factors such as delivery mode, feeding mode, family per capita monthly income, preterm delivery, gender, maternal age, residence, pre-pregnancy body mass index and residence time, serum BPA level in pregnancy was negatively associated with infant’s development of social behavior [β (95%CI):-2.42 (-4.71, -0.12)]. The post-stratification analysis by infant age revealed that the serum BPA level in pregnancy was only negatively associated with the development of language and social behavior developmental quotient scores in infants between the ages of 12 and 18 months, with β (95%CI) about -6.66 (-13.06, -0.25) and -7.401 (-12.97, -1.83), respectively.Conclusion  BPA exposure during pregnancy affects language and social behavior development in infants, and the detection window is between 12 and 18 months old of the infant.
Key words :Peripartum period;Child, preschool;Neurobehavioral manifestations;Bisphenol A
全文

双酚A(bisphenol A, BPA)常用于合成聚碳酸酯塑料和环氧树脂,可经皮肤、消化道和呼吸道进入人体[1],通过弱雌激素和抗雄激素作用危害机体健康[2],2017年欧洲化学品管理署将BPA列为“高度关注物质”[3]。孕期BPA暴露是儿童抑郁症和焦虑症的危险因素[4, 5, 6],说明孕期BPA暴露对子代健康具有远期效应。婴儿期是儿童神经发育的关键时期[7],然而既往研究多关注孕期BPA暴露的幼儿期效应,婴儿期效应研究较少。本研究依托马鞍山市出生队列,探讨母亲孕期BPA暴露与婴幼儿神经行为发育的关联。

对象与方法  

一、对象  源自2008年10月至2010年10月以马鞍山市4家市级医疗卫生机构为基础建立的马鞍山市出生队列[8, 9, 10]。孕妇纳入标准包括:(1)马鞍山市常住人口;(2)孕周<28周;(3)有意愿于本院分娩;(4)能够完成随访;(5)无神经精神性疾患;(6)首次建档时采集了空腹静脉血。排除孕期失访(202名)、自然流产(92例)、死产(死胎或引产)(55例)和双胎(66名),最终将1 783名孕妇及其单胎活产儿作为随访对象。本研究通过了安徽医科大学伦理委员会的审批(批号:2008020),所有需随访的孕妇均签署了知情同意书。

二、基线调查  

1.基线调查:  以自制问卷收集孕妇年龄、居住地及居住时间、孕前体重指数(body mass index,BMI)、家庭人均月收入和喂养方式等资料。由医院电子病历获取分娩相关资料。

2.血清BPA检测:  于孕妇首次建档时采集空腹静脉血,采用固相萃取-同位素内标-高效液相色谱串联质谱法检测血清中游离BPA浓度[8]。检测的加标回收率为97.2%~114.8%,检测限为0.15 ng/ml[11]

三、随访  参与基线调查的1 783名孕妇中,同意接受随访调查者占53.3%(951名)。于2011年4至10月采用《0~6岁小儿神经心理发育检查表(1999年版)》[12, 13]对951名婴幼儿进行神经行为发育评估,计算大运动、精细动作、适应能力、语言和社交等能区发育商得分。量表分半信度r=0.73~0.81,与Gesell量表发育商得分高度相关(r=0.95)。剔除新生儿窒息和缺氧(缺血)性脑病患儿20例,最终将931对母子资料纳入分析。

四、质量控制  每批次血清BPA检测均设置两个空白样品;现场调查前编制工作手册并对研究生和合作科室的相关人员进行统一培训;婴幼儿神经行为发育状况评估由经过培训的研究生或儿保科医生实施;数据采用双人双录入,确保录入信息准确无误。

五、统计学分析  采用SPSS 23.0软件进行统计学描述和分析。孕妇年龄、婴幼儿月龄、孕前BMI和婴幼儿神经行为发育商均呈近似正态分布,以表示,分别采用独立样本t检验和方差分析进行两组、多组间差异比较;孕期血清BPA浓度为正偏态分布,以MP25P75)表示。将孕期血清BPA浓度(ng/ml)按三分位数分为低(≤0.12)、中(0.13~0.40)和高暴露组(>0.40)[8,14],以婴幼儿神经行为各能区发育商为因变量,以孕期血清BPA水平为自变量,以孕期BPA低水平组为参照,调整婴儿性别、月龄、是否早产、分娩方式、4月龄喂养方式、家庭人均月收入、母亲年龄、文化水平、孕前BMI、居住地及居住时间等因素,采用广义线性模型分析孕期BPA暴露与婴儿神经行为发育的关联[13]。进一步按月龄分层后,调整除月龄以外的上述因素,探讨孕期BPA水平与不同月龄婴儿神经行为发育的关联。双侧检验,检验水准α=0.05。

结果  

一、基本情况  孕期血清BPA检测和婴幼儿神经行为发育状况评估数据完整的母子共计931对。首次建档时孕妇年龄为(26.67±3.45)岁,孕前BMI为(20.13±2.35)kg/m2。孕期血清BPA浓度(ng/ml)的MP25P75)为0.23(0.11,0.52),检出率为84.1%(783/931)。婴幼儿月龄为2.97~28.16(13.18±5.46)月,男童占53.5%(498名),经剖宫产者占65.5%,混合喂养和人工喂养者分别占50.5%和13.8%。

二、婴幼儿神经行为各能区发育情况  婴幼儿大运动、精细动作、适应能力、语言能力和社交能力发育商得分分别为(97.88±16.32)、(97.16±15.35)、(99.64±15.47)、(95.3±16.04)和(98.95±14.76)分。不同月龄婴幼儿各能区发育商得分差异均有统计学意义。女童精细动作、语言和社交行为发育商得分均高于男童。不同家庭人均月收入者大运动发育商得分,不同喂养方式和胎龄情况者精细动作发育商得分,不同孕前BMI者语言发展商得分差异均有统计学意义(P<0.05);不同分娩方式、母亲文化水平、出生体重、是否独生子女、母亲年龄和居住地的婴幼儿神经行为各能区发育商得分差异均无统计学意义(表1)。

表1不同特征婴幼儿神经行为发育情况比较(分,

三、孕期BPA暴露对婴幼儿神经行为发育的影响分析  广义线性模型单因素分析显示,孕期血清BPA水平与婴幼儿大运动发育商得分存在负关联;多因素分析显示:孕期血清BPA水平与婴幼儿社交行为存在负关联(表2)。按月龄分层后的多因素模型显示,孕期血清BPA水平仅与12~18月龄组婴幼儿语言和社交行为发育商得分存在负关联(表3)。

表2孕期血清双酚A水平与婴幼儿神经行为发育商得分关联的广义线性模型分析[β (95%CI)值]
表3孕期血清双酚A水平与不同月龄婴幼儿神经行为发育商得分关联的广义线性模型分析[β(95%CI)值]

讨论  孕期BPA暴露扰乱母体甲状腺功能[15, 16],而妊娠期母体游离甲状腺素浓度与儿童智商和大脑发育有关[17, 18, 19]。孕期BPA暴露还可以通过血脑屏障,破坏神经递质γ-氨基丁酸、谷氨酸的水平,增加编码DNA甲基转移酶1基因表达,从而诱导胎儿杏仁核、下丘脑和海马的变化,破坏神经发育过程[20]
        本研究中孕期血清BPA浓度的MP25P75)为0.23(0.11,0.52)ng/ml,检出率为84.1%,均低于国外相关研究结果[15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22],可能与人群选取、样本收集时间和检测方法不同有关。本研究发现孕期BPA高水平与较低的社交行为发育有关,相关研究也揭示较高的母亲尿液BPA浓度与较低的1岁婴儿精神运动发育低下相关[23, 24],与本研究结果一致。然而,也有研究认为孕期BPA水平与儿童心理发育指数和精神运动发育指数无关[25]。得出不同结论的主要原因主要在于检测的生物样本不同:本研究以血清为样本,而健康结局和环境暴露研究[13]和莱州湾出生队列研究[25]的检测样本均为尿液。孕妇的血清和尿液BPA浓度无相关性[26],而血清中游离型BPA具有生物活性,检测其浓度更适于风险评估。
        本研究还探讨了婴幼儿月龄对孕期BPA暴露与婴幼儿神经行为发育关联的影响,发现12~18月龄可能是BPA作用效应的窗口期,主要影响婴幼儿语言和社交运动能区。既往研究未发现1岁以内儿童神经行为发育的差异[26],18月龄以后的婴幼儿语言发展出现“词语激增”现象,社交行为内容和形式更加复杂[7],神经行为发育差异被掩盖而不易发现,因此12~18月龄是语言发育、社交能力差异的检出窗口。Braun等[25]则认为1~3岁婴幼儿心理和精神运动仍在发育,状态不稳定,导致关联的不确定性。目前孕期血清BPA水平与婴幼儿神经行为发育的关联研究尚少[24,27],且检查结果也无法与国外研究直接比较。需后续研究进一步验证。
        本研究的局限性:(1)BPA浓度检测为单点分析,无法正确估计整个孕期的暴露水平,可能存在信息偏倚;(2)《0~6岁小儿神经心理发育检查表》检查需时30~50 min,同意接受检查者仅占53.3%,可能存在无应答偏倚。

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