中华预防医学杂志    2020年06期 人绒毛膜促性腺激素注射日血清雌二醇对子代不良出生结局的影响    PDF     文章点击量:140    
中华预防医学杂志2020年06期
中华医学会主办。
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陈然 陶诗瑶 杜江波 刁飞扬 胡志斌
ChenRan,TaoShiyao,DuJiangbo,DiaoFeiyang,HuZhibin
人绒毛膜促性腺激素注射日血清雌二醇对子代不良出生结局的影响
Effects of estradiol on the day of human chorionic gonadotropin administration on adverse perinatal outcomes
中华预防医学杂志, 2020,54(6)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112150-20191127-00889
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投稿日期: 2019-11-27
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人绒毛膜促性腺激素注射日血清雌二醇对子代不良出生结局的影响
陈然 陶诗瑶 杜江波 刁飞扬 胡志斌     
陈然 南京医科大学公共卫生学院流行病学系 211166
陶诗瑶 南京医科大学公共卫生学院流行病学系 211166
杜江波 南京医科大学公共卫生学院流行病学系 211166
刁飞扬 南京医科大学第一附属医院临床生殖医学中心 210029
胡志斌 南京医科大学公共卫生学院流行病学系 211166
摘要: 目的  探讨新鲜胚胎移植周期人绒毛膜促性腺激素(HCG)注射日血清雌二醇对单胎妊娠子代不良出生结局的影响。方法  采用回顾性队列研究方法,基于南京医科大学第一附属医院临床生殖医学管理系统,收集2013年1月至2016年12月期间进行新鲜胚胎移植的辅助生殖治疗数据,主要包括孕妇年龄、体重指数、不孕类型和原因、辅助生殖治疗指标(受精方式、促排卵方案、HCG注射日血清雌二醇水平)、子代不良出生结局[小于胎龄儿(SGA)、早产和低出生体重(LBW)]等信息。共纳入2 060名单胎妊娠孕妇(2 061个新鲜胚胎移植周期)。采用多因素logistic回归模型分析HCG注射日血清雌二醇与子代出生结局的关联。结果  2 060名孕妇年龄为(29.63±3.92)岁,体重指数为(22.29±2.86)kg/m2;子代SGA、早产和LBW的发生率分别为9.8%(201/2 061)、6.9%(143/2 061)和3.5%(73/2 061)。调整混杂因素后,与HCG注射日雌二醇<1 500 pg/ml者相比,4 000~4 499 pg/ml者LBW发病风险较高[OR95%CI)值为4.42(1.13~17.24)];雌二醇≥4 500 pg/ml者早产发病风险较低[OR(95%CI)值为0.50(0.25~0.97)]。结论  HCG注射日血清高水平雌二醇可影响子代的不良出生结局。
关键词 :绒毛膜促性腺激素;雌二醇;队列研究;不良出生结局
Effects of estradiol on the day of human chorionic gonadotropin administration on adverse perinatal outcomes
ChenRan,TaoShiyao,DuJiangbo,DiaoFeiyang,HuZhibin     
Department of Epidemiology, School of Public Health, Nanjing Medical University, Nanjing 211166, China
Corresponding author: Hu Zhibin, Email: zhibin_hu@njmu.edu.cn
Abstract:Objective  To investigate the association between estradiol on the day of human chorionic gonadotropin (HCG) administration and birth outcomes among singleton live births following fresh embryo transfers.Methods  Based on the clinical reproduction medicine management system of the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, this retrospective cohort study collected data of fresh embryo transfer cycles during January 2013 and December 2016, including pregnant women’s age, body mass index (BMI), type and cause of infertility, assisted reproductive therapy indicators (fertilization mode, ovulation stimulation protocol, estradiol levels on HCG administration day), adverse birth outcomes[small for gestational age (SGA), premature and low birth weight (LBW)], etc.. A total of 2 060 women with singleton pregnancy (2 061 fresh embryo transfer cycles) were enrolled. Multivariate logistic regression was used to analyze the association between estradiol on HCG administration day and singletons’ adverse birth outcomes.Results  The age and BMI of the 2 060 pregnant women were (29.63±3.92) years old and (22.29±2.86) kg/m2. Incidences of SGA, premature and LBW were 9.8% (201/2 061), 6.9% (143/2 061) and 3.5% (73/2 061), respectively. After adjusting for confounders, the risk of LBW in 4 000-4 499 pg/ml group was significantly elevated when compared to estradiol<1 500 pg/ml group [OR (95%CI): 4.42 (1.13-17.24)]. A protective effect of premature was observed in estradiol≥4 500 pg/ml group [OR (95%CI): 0.50 (0.25-0.97)].Conclusion  The high level of estradiol on HCG administration day might be a risk factor for LBW, but a protective factor for premature.
Key words :Chorionic gonadotropin;Estradiol;Cohort studies;Adverse birth outcome
全文

近年来,辅助生殖治疗周期数在我国快速增长[1]。控制性超促排卵是辅助生殖治疗的核心环节,而外源性促性腺激素可用于刺激卵巢以促进多卵泡的同时发育。雌二醇是外源性促性腺激素之一,通过刺激子宫内膜增殖、促进子宫和子宫内膜血流量,在子宫备孕阶段发挥了重要作用[2, 3]。与自然妊娠相比,新鲜胚胎移植周期中雌二醇含量会高于生理水平10倍以上[4],可能会扰乱子宫内膜的周期性变化,并降低子宫内膜容受性[5, 6]。既往研究发现,与冻融胚胎移植相比,新鲜胚胎移植小于胎龄儿(small for gestational age,SGA)、早产、低出生体重(low birth weight,LBW)等不良出生结局的发生风险增高[7, 8, 9]。因此,本研究基于新鲜胚胎移植的临床数据,探讨人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)注射日血清雌二醇水平对单胎妊娠子代不良出生结局的影响,从而为辅助生殖临床实践的改善提供基础数据。

资料与方法  

1.对象:  采用回顾性队列研究设计,基于南京医科大学第一附属医院临床生殖医学管理系统(Clinical Reproduction Medicine Management System,CCRM),收集2013年1月至2016年12月期间进行新鲜胚胎移植的辅助生殖治疗数据。收集的信息主要包括:母亲年龄、体重指数(body mass index,BMI)、不孕类型和不孕原因等基本信息,受精方式、促排卵方案、促性腺激素(gonadotropin,Gn)总剂量和天数、HCG注射日雌二醇和子宫内膜厚度(endometrial thickness,EMT)等辅助生殖治疗指标,以及分娩方式、孕周、性别、出生体重等活产相关信息。研究对象纳入标准为:(1)子代为单胎活产;(2)母亲年龄小于40岁;排除标准为:(1)内分泌异常,包括高泌乳素血症、多囊卵巢综合征、基础卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)>20 IU/L;(2)子代出生体重缺失;(3)父母一方或双方染色体异常;(4)自然周期排卵。共纳入2 060名单胎妊娠孕妇的2 061个新鲜胚胎移植周期(有1位孕妇先后进行2个新鲜胚胎移植周期)。本研究得到了南京医科大学伦理委员会批准,所有研究对象均已签署知情同意书。

2.不良出生结局和判定标准:  (1)SGA:指出生体重低于同胎龄平均出生体重的P10;(2)早产:不满37孕周分娩;(3)LBW:出生体重低于2 500 g[10]

3.质量控制:  本研究变量的选择均基于既往文献资料的总结归纳。促排卵、取卵、体外受精、胚胎培养及静脉血HCG注射日雌二醇测定均按照南京医科大学第一附属医院临床生殖医学中心规范流程操作。对系统导出数据的分布、完整性和合理性进行全面核查。针对异常数据和缺失数据,我们通过查找纸质病案进行补充。

4.统计学分析:  采用CCRM系统导出数据,采用R 3.4.2软件进行统计学分析。年龄、BMI符合正态分布,采用表示;分类资料采用构成比/率表示。采用χ2检验比较不同特征孕妇的子代不良出生结局情况。根据HCG注射日雌二醇水平[11],将研究对象分为5组: <1 500、1 500~2 499、2 500~3 999、4 000~4 499、≥4 500 pg/ml,以<1 500 pg/ml为对照组。以子代不良出生结局为因变量,以HCG注射日雌二醇为自变量,调整母亲年龄、BMI、不孕类型、不孕原因、基础FSH、基础雌二醇、窦卵泡计数(antral follicle count,AFC)、受精方式、促排卵方案、Gn总剂量、Gn天数、HCG注射日EMT、分娩方式、子代性别和孕周后,采用多因素logistic回归分析HCG注射日雌二醇对子代不良出生结局的影响。分别建立母亲年龄、BMI、促排卵方案和HCG注射日雌二醇的交互项,分析其交互作用。双侧检验,检验水准α=0.05。

结果  

1.基本情况:  2 060名孕妇年龄为(29.63±3.92)岁,BMI为(22.29±2.86)kg/m2。2 061个移植周期中激动剂方案、拮抗剂方案和微刺激/克罗米芬方案分别占63.4%(1 306例)、18.3%(378例)和18.3%(377例);子代SGA、早产和LBW的发生率分别为9.8%(201例)、6.9%(143例)和3.5%(73例)。

2.不同特征孕妇子代不良出生结局比较:  BMI<18.5 kg/m2、自然分娩或子代是女孩者的SGA发生率较高(P值均<0.05);BMI≥24 kg/m2者子代早产发生率较高(P<0.05);AFC<14、自然分娩或孕周<37周者的子代LBW发生率较高(P值均<0.05)。见表1

表1不同特征进行新鲜胚胎移植孕妇的子代不良出生结局情况比较[例(%)]

3.HCG注射日血清雌二醇与子代不良出生结局的多因素logistic回归模型分析:  调整混杂因素后,与HCG注射日雌二醇<1 500 pg/ml者相比,4 000~4 499 pg/ml者LBW发病风险较高;≥4 500 pg/ml者早产发病风险较低,P值均<0.05。见表2。进一步分析雌二醇与不同特征新鲜胚胎移植孕妇的交互作用,结果未发现母亲年龄、BMI或促排卵方案对HCG注射日雌二醇与SGA、早产或LBW的关联存在修饰作用(表3)。

表2HCG注射日血清雌二醇与单胎妊娠子代不良出生结局关联的多因素logistic回归模型分析
表3HCG注射日血清雌二醇与不同特征新鲜胚胎移植孕妇子代不良出生结局影响的交互作用

讨论  本研究结果显示,新鲜胚胎移植周期HCG注射日高水平血清雌二醇是子代LBW的危险因素,雌二醇≥4 500 pg/ml是早产的保护因素,未发现母亲年龄、BMI或促排卵方案与HCG注射日雌二醇对SGA、早产或LBW的影响存在交互作用。
        Pereria等[12]在2015年发现HCG注射日雌二醇≥3 069.2 pg/ml增加新鲜胚胎移植周期单胎足月儿LBW的发病率;随后,Pereria等[11]进一步证实雌二醇≥2 500 pg/ml是单胎足月儿LBW的独立危险因素;国内也有学者认为雌二醇≥4 001 pg/ml会增加新鲜胚胎移植单胎子代LBW的发病风险[13],与本研究结论基本一致。另一项出生队列研究[14]将新鲜胚胎移植周期的HCG注射日雌二醇分为<2 850 pg/ml和≥2 850 pg/ml两组,发现雌二醇≥2 850 pg/ml组的LBW风险高于雌二醇<2 850 pg/ml,但两组的早产风险差异没有统计学意义。本研究所发现的HCG注射日雌二醇≥4 500 pg/ml与早产的关联,在既往研究中尚未有报道。
        目前,HCG注射日雌二醇对子代不良出生结局的影响机制尚不明确。有研究认为超生理剂量的雌二醇引起的不良反应主要包括子宫内膜容受性和卵母细胞/胚胎质量的改变[15]。三维多普勒超声监测[16]、子宫内膜活检[17]及基因层面相关研究[18]显示,超生理剂量的雌二醇会影响子宫内膜容受性。然而,雌二醇的影响机制不仅仅在子宫内膜容受性方面。Hu等[14]研究发现新鲜胚胎移植后,妊娠第4、8周雌二醇水平与HCG注射日雌二醇呈正相关,提示促排卵导致的高雌激素效应可持续至早孕期,可能会影响胎盘及胎儿发育,导致子代不良出生结局。以上证据提示HCG注射日雌二醇升高可能对子宫内膜及胎儿发育产生损害,从而降低新生儿出生体重。
        早产和LBW具有高度相关性,但二者也并不完全匹配。即使在足月产儿当中也会出现LBW[11, 12],有研究发现辅助生殖单胎妊娠LBW发生率高的新生儿人群中早产发生率并未明显升高[14,19],说明LBW和早产不一定同时出现。本研究中所观察到的雌二醇水平与LBW和早产的关联结果的差异,部分可能的原因与此有关。
        本研究具有一定的局限性:首先,作为单中心回顾性队列研究,样本量较小,没有足够的统计把握度。同时探讨孕酮和促黄体生成素对子代的影响[20, 21];其次,孕妇的营养和运动因素也可能影响辅助生殖的妊娠结果[22, 23, 24],但基于医院生殖中心信息系统,难以获取相关信息。因此,本研究的发现仍需要在前瞻性出生队列研究中进一步验证和拓展。
        综上,本研究探讨了新鲜胚胎移植周期HCG注射日血清雌二醇对子代不良出生结局的影响,发现高水平的雌二醇会增加单胎妊娠子代LBW的发病风险,但HCG注射日雌二醇的升高会降低早产的发病风险。这提示临床上应根据患者情况制定个性化的促排卵方案,既要考虑临床妊娠率,同时也要避免过度刺激造成产妇及子代的不良健康影响。这可为今后相关的流行病学研究提供重要线索,同时也为相关临床实践的改进完善提供一定科学依据。

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