中华预防医学杂志    2020年09期 开展疫苗临床研究 优化疫苗免疫策略    PDF     文章点击量:180    
中华预防医学杂志2020年09期
中华医学会主办。
0

文章信息

尹遵栋
YinZundong
开展疫苗临床研究 优化疫苗免疫策略
Conduct vaccines clinical trials and optimize the immunization strategies
中华预防医学杂志, 2020,54(9)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112150-20200803-01084
引用本文:

文章历史

投稿日期: 2020-08-03
上一篇:中国环境卫生与卫生工程主要发起者和奠基人:记我国著名的环境卫生与卫生工程专家钮式如研究员
下一篇:环境卫生和消毒在新型冠状病毒肺炎疫情防控中的关键性作用
开展疫苗临床研究 优化疫苗免疫策略
尹遵栋     
尹遵栋 中国疾病预防控制中心免疫规划中心,北京 100050
摘要: 有效疫苗的研发需经历一个漫长且复杂的过程。在疫苗上市使用之前需经过严格的临床前研究和Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验评估其安全性(耐受性)、免疫原性和保护效力。上市之后亦需通过Ⅳ期临床试验进一步评价疫苗在人群中的实际保护效果和安全性,并结合疾病流行特征,进一步优化调整免疫策略。本期重点号报告了多种疫苗上市前、后临床研究的重要结果,对支持疫苗上市获批和上市后应用极有帮助。在当前新型冠状病毒疾病全球大流行的背景下,我们鼓励持续推进包括新型冠状病毒疫苗在内的疫苗临床研究,为疫苗应用人群提供技术支持。
关键词 :疫苗;临床试验;免疫策略
Conduct vaccines clinical trials and optimize the immunization strategies
YinZundong     
National Immunization Program, Chinese Center for Disease Control and Prevention, Beijing 100050, China
Corresponding author: Yin Zundong, Email: yinzd@chinacdc.cn
Abstract:Development of an effective vaccine requires a long and complicated process. Preclinical studies and phase Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ clinical trials mainly focused on the assessment of the vaccine′s safety (tolerability), immunogenicity and efficacy before license. After license, it is necessary to further evaluate the actual effectiveness and safety in the general population through phase Ⅳ clinical trials and optimize the immunization strategies with the disease′s epidemiology data. In this special issue, published several articles, which reported the main results of pre-license clinical trials and post-marketing evaluation of various vaccines, it was extremely useful to support vaccine licensing and market use. We encourage the continuous clinical studies and post-marketing evaluation of vaccines, including the novel corona virus-19 vaccines, to provide technical support for the population use, under the situation of COVID-19 pandemic.
Key words :Vaccines;Clinical trials;Immunization strategies
全文

疫苗的问世,是公共卫生领域最重要的成就之一,在人类疾病控制史上具有划时代的意义1。在当前新型冠状病毒肺炎疫情全球肆虐之际,人们迫切地期盼新型冠状病毒疫苗早日研发成功,渴望能够通过疫苗接种来遏制疫情蔓延,保护身体健康。由于疫苗要大规模在健康人群接种,其安全性、有效性需要经过严格验证,新疫苗从临床前研究、临床研究到注册使用及上市后评价等阶段,是一个复杂、较长周期的过程,需遵循严格的法律法规和技术标准要求。
        《中华预防医学杂志》本期组织的“疫苗免疫评价”的重点号,收录了近期国内部分疫苗上市前后临床研究的成果,主要包括疫苗临床试验受试者招募方法、部分疫苗Ⅲ期临床研究结果、疫苗上市后(Ⅳ期临床)在真实世界中的效果和安全性评价等。
        疫苗临床前研究主要在鼠、豚鼠、兔子、猴等动物身上进行,主要包括药物合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性,药理、毒理、动物药代动力学等研究2
        在动物安全性评价完成后,可以向药品监管部门申请临床研究,上市前临床研究通常分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验3。Ⅰ期临床试验主要评估安全性(耐受性),通常在健康、免疫功能正常的成人中进行。用于婴幼儿的疫苗,在进行人体安全性评价时,应按先成人、后儿童、最后婴幼儿的顺序(各20~30名)分步进行。Ⅱ期临床试验主要评估免疫原性、剂量和可能的免疫程序、安全性,探索与疫苗保护作用有关的特定免疫应答以及免疫学指标等,通常设立对照,一般最低样本量为300例。Ⅲ期临床试验主要评估保护效力(efficacy)和安全性,是获得注册批准的基础。评价疫苗对预防疾病或感染的金标准是前瞻性随机双盲对照的保护性效力试验,通常根据疾病流行情况和疫苗特征估算样本量,并尽可能采取多中心设计。Ⅲ期临床试验结束,获得预期临床保护效果(效力),安全性良好,企业才可将临床资料递交监管部门申报注册生产批件,经反复审查达到标准后,企业才能拿到疫苗注册批件。
        Ⅳ期临床试验是指疫苗注册上市后,大规模人群使用后,对实际应用人群的安全性和有效性进行综合评价。与此同时,结合疾病的流行特征,可进一步优化疫苗的免疫策略,发挥疫苗的最大作用。
        从有效性角度看,在上市前已通过Ⅲ期临床试验获得效力数据后,由于证明疫苗效力的随机对照研究往往不能很好地代表真实世界,因此非常有必要开展上市后研究(Ⅳ期临床试验),对疫苗效果(effectiveness)进行评价4。在真实世界中,疫苗的保护效果可能会低于或高于临床试验所观察到的保护效力。例如,疫苗在实际预防实践中可能因接种操作方法、冷链、替代免疫和延迟免疫或不完全免疫等问题,保护效果可能低于保护效力;而在目标人群中实施大规模免疫,通过降低人群病原携带率等因素,非接种人群也会得到保护,产生间接效果,疫苗的实际预防效果可能高于保护效力。对疫苗效果的流行病学调查方法,包括监测(surveillance)、横断面研究(cross-ptional studies)和筛查法(screening method)等描述性研究5, 6;以及病例-对照研究(case-control studies)、队列研究(cohort studies)和衍生出来的病例检测阴性(test negative design)病例-对照研究、间接队列研究或病例系列研究等分析性研究7, 8, 9, 10;也包括与随机对照试验相结合的疫苗探针研究11、楔形设计12等方法。
        另外,从安全性角度看,尽管疫苗上市前临床试验的样本量较大,亦不过数万人,可以监测常见(>1%)以及少见(0~1%)不良反应,但不能发现罕见的异常反应。因此,上市后在更大规模人群中开展安全性评价,监测罕见的异常反应,并确立与疫苗接种的因果关系极为必要13。流行病学中常用的两种研究方法,即队列研究和病例-对照研究均可用于疫苗上市后安全性监测。例如,从队列研究衍生出来的自身对照的病例系列研究(self controlled case series,SCCS)适用于发生率极低的严重预防接种不良事件因果关联评估10。随新疫苗研发种类的增多和速度的加快,国内疫苗临床试验基地和临床试验蓬勃发展,2019年底颁布实施的《中华人民共和国疫苗管理法》第16条中,也明确鼓励符合条件的医疗机构、疾病预防控制机构等依法开展疫苗临床试验14
        本期重点号中报告了刚刚开展完Ⅲ期临床试验的ACYW135群脑膜炎球菌结合疫苗研究结果,同时也报告了EV71疫苗等国产新疫苗以及23价肺炎球菌多糖疫苗、乙肝疫苗、百白破疫苗等大规模应用后的效果和安全性研究结果15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24,这些研究结果对支持疫苗上市获批和上市后应用都极有帮助。我们鼓励开展疫苗临床研究,通过Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验,以严格的标准评价候选疫苗;我们更鼓励研发单位在疫苗上市后,进一步开展临床试验,评价疫苗使用的效果和安全性,结合疾病的流行特征变化,如菌群、血清型、年龄别变化以及监测接种后的不良反应等,进一步优化调整免疫策略,最大限度利用上市后的疫苗,既控制人群中疾病发生,又避免疫苗接种带来的可能的安全性风险。
        国内正在研发的新型冠状病毒疫苗,已陆续开展临床试验,部分已赴海外开展Ⅲ期临床试验25, 26,我们期待其顺利完成临床试验并得到理想的结果,获批并正式使用。也希望在未来新型冠状病毒疫苗上市后大规模应用阶段,持续开展临床研究,评价人群大规模使用的效果及安全性,最终用安全有效的疫苗,终结此次新型冠状病毒全球大流行。

参考文献
1PlotkinS. History of vaccination[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2014, 111(34):12283-12287. DOI:10.1073/pnas.1400472111.
2ArtaudC, KaraL, LaunayO. Vaccine Development: From Preclinical Studies to Phase 1/2 Clinical Trials[J]. Methods Mol Biol, 2019, 2013:165-176. DOI:10.1007/978-1-4939-9550-9_12.
3ChenRT, OrensteinWA. Epidemiologic methods in immunization programs[J]. Epidemiol Rev, 1996, 18(2):99-117. DOI:10.1093/oxfordjournals.epirev.a017931.
4FedsonDS. Measuring protection: efficacy versus effectiveness[J]. Dev Biol Stand, 1998, 95:195-201.
5CrowcroftNS, KleinNP. A framework for research on vaccine effectiveness[J]. Vaccine, 2018, 36(48):7286-7293. DOI:10.1016/j.vaccine.2018.04.016.
6OrensteinWA, BernierRH, HinmanAR. Assessing vaccine efficacy in the field. Further observations[J]. Epidemiol Rev, 1988, 10:212-241. DOI:10.1093/oxfordjournals.epirev.a036023.
7VeraniJR, BaquiAH, BroomeCV, et al. Case-control vaccine effectiveness studies: Preparation, design, and enrollment of cases and controls[J]. Vaccine, 2017, 35(25):3295-3302. DOI:10.1016/j.vaccine.2017.04.037.
8VeraniJR, BaquiAH, BroomeCV, et al. Case-control vaccine effectiveness studies: Data collection, analysis and reporting results[J]. Vaccine, 2017, 35(25):3303-3308. DOI:10.1016/j.vaccine.2017.04.035.
9KingC, BeardJ, CrampinAC, et al. Methodological challenges in measuring vaccine effectiveness using population cohorts in low resource settings[J]. Vaccine, 2015, 33(38):4748-4755. DOI:10.1016/j.vaccine.2015.07.062.
10AndrewsNJ. Statistical assessment of the association between vaccination and rare adverse events post-licensure[J]. Vaccine, 2001, 20Suppl 1:S49-53; discussion S45-48. DOI:10.1016/s0264-410x(01)00280-8.
11GessnerBD, HalloranME, KhanI. The case for a typhoid vaccine probe study and overview of design elements[J]. Vaccine, 2015, 33Suppl 3:C30-35. DOI:10.1016/j.vaccine.2015.03.085.
12BrownCA, LilfordRJ. The stepped wedge trial design: a systematic review[J]. BMC Med Res Methodol, 2006, 6:54. DOI:10.1186/1471-2288-6-54.
13BonhoefferJ, Bentsi-EnchillA, ChenRT, et al. Guidelines for collection, analysis and presentation of vaccine safety data in surveillance systems[J]. Vaccine, 2009, 27(16):2289-2297. DOI:10.1016/j.vaccine.2008.11.035.
14第十三届全国人民代表大会常务委员会第十一次会议. 中华人民共和国疫苗管理法 [N]. 2019-08-14.
15郭翔,仇静,任佳,等. 2013—2018年上海市60岁及以上老年人群接种23价肺炎球菌多糖疫苗5年后的效果评价[J].中华预防医学杂志,2020,54(9):923-928. DOI:10.3760/cma.j.cn112150-20200306-00262.
16郭翔,仇静,任佳,等.2013—2017年上海市60岁及以上老年人群大规模接种23价肺炎球菌多糖疫苗的安全性评价[J].中华预防医学杂志,2020,54(9):929-933. DOI:10.3760/cma.j.cn112150-20191011-00779.
17郭翔,徐鑫鑫,仇静,等.2016年上海市老年人肺炎球菌疫苗接种项目人员对项目的态度及影响因素分析[J].中华预防医学杂志,2020,54(9):934-941. DOI:10.3760/cma.j.cn112150-20200122-00038.
18张新江,吴志伟,张艳红,等.河北省正定县1986—1996年出生人群乙型肝炎疫苗基础免疫后21~32年加强免疫效果分析[J].中华预防医学杂志, 2020,54(9):942-946. DOI:10.3760/cma.j.cn112150-20200509-00710.
19白云骅,李淑萍,丁舒,等.北京市朝阳区12 241名婴幼儿三个部位接种无细胞百白破b型流感嗜血杆菌联合疫苗安全性分析[J].中华预防医学杂志, 2020,54(9):953-957. DOI:10.3760/cma.j.cn112150-20200316-00342.
20李蕾,杨汝沛,蔡军,等.2015—2019年成都市含无细胞百白破成分联合疫苗预防接种安全性评价[J].中华预防医学杂志, 2020,54(9):958-962. DOI:10.3760/cma.j.cn112150-20200417-00593.
21江湖大川,王兆,王雷,等.应急情况下疫苗临床试验受试者招募新方法实施的探索与应用[J].中华预防医学杂志, 2020,54(9):963-967. DOI:10.3760/cma.j.cn112150-20200427-00653.
22谢志强,赵东阳,黄海涛,等.ACYW135群脑膜炎球菌结合疫苗接种于3月龄婴儿的安全性和免疫原性Ⅲ期临床试验研究[J].中华预防医学杂志, 2020,54(9):947-952. DOI:10.3760/cma.j.cn112150-20200520-00758.
23李马超,邵祝军.23价肺炎球菌多糖疫苗对成人肺炎球菌性疾病的预防效果[J].中华预防医学杂志, 2020,54(9):1003-1009. DOI:10.3760/cma.j.cn112150-20191107-00845.
24徐文婕,陈恩富.国产肠道病毒71型疫苗上市后免疫效果、安全性、接种意愿及其免疫策略研究进展[J].中华预防医学杂志, 2020,54(9):1010-1016.DOI:10.3760/cma.j.cn112150-20200515-00735.
25人民日报社人民网健康资讯服务平台. 首个新冠灭活疫苗挺进临床3期试验,将在阿联酋进行[EB/OL]. [2020-07-27]. http://rmjk.people-health.cn/api3?execution=message&message_id=6910&from=groupmessage.
26巴西国家卫生监督局批准北京科兴中维生物技术有限公司新冠灭活疫苗克尔来福??开展Ⅲ期临床研究[EB/OL]. [2020-07-27]. http://www.sinovac.com.cn/?optionid=468&auto_id=1843#this.