中华预防医学杂志    2020年09期 河北省正定县1986—1996年出生人群乙型肝炎疫苗基础免疫后21~32年加强免疫效果分析    PDF     文章点击量:116    
中华预防医学杂志2020年09期
中华医学会主办。
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张新江 吴志伟 张艳红 李敏捷 周海松 韩碧华 郝志勇 褚娟 高招 马景臣 赵玉良
ZhangXinjiang,WuZhiwei,ZhangYanhong,LiMinjie,ZhouHaisong,HanBihua,HaoZhiyong,ChuJuan,GaoZhao,MaJingchen,ZhaoYuliang
河北省正定县1986—1996年出生人群乙型肝炎疫苗基础免疫后21~32年加强免疫效果分析
The effect of booster dose vaccination 21- to 32-years after primary vaccination with hepatitis B vaccine in the population born from 1986 to 1996 in Zhengding County of Hebei Province
中华预防医学杂志, 2020,54(9)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112150-20200509-00710
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投稿日期: 2020-05-09
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河北省正定县1986—1996年出生人群乙型肝炎疫苗基础免疫后21~32年加强免疫效果分析
张新江 吴志伟 张艳红 李敏捷 周海松 韩碧华 郝志勇 褚娟 高招 马景臣 赵玉良     
张新江 河北省石家庄市正定县疾病预防控制中心 050800
吴志伟 河北省疾病预防控制中心疫苗临床研究所,石家庄050021
张艳红 河北省石家庄市正定县疾病预防控制中心 050800
李敏捷 河北省疾病预防控制中心疫苗临床研究所,石家庄050021
周海松 河北省石家庄市正定县疾病预防控制中心 050800
韩碧华 河北省疾病预防控制中心疫苗临床研究所,石家庄050021
郝志勇 河北省石家庄市正定县疾病预防控制中心 050800
褚娟 河北省石家庄市正定县疾病预防控制中心 050800
高招 河北省疾病预防控制中心疫苗临床研究所,石家庄050021
马景臣 河北省疾病预防控制中心疫苗临床研究所,石家庄050021
赵玉良 河北省疾病预防控制中心疫苗临床研究所,石家庄050021
摘要: 目的  分析河北省正定县人群乙型肝炎疫苗(HepB)基础免疫21~32年后加强免疫的效果。方法  2017年8月至2018年2月选取正定县1986—1996年出生、完成血源HepB基础免疫且无加强免疫史人群中,乙型肝炎病毒表面抗原(HbsAg)、抗-HBc (HbcAb)均阴性且抗-HBs<10 mIU/ml,以及最终完成加强免疫且有实验室结果者为研究对象,共322名。采用简单随机分组方法将322名研究对象随机分为2组,分别接种1剂市售的啤酒酵母HepB[以下简称HepB(酵母);151名]和基因重组HepB[以下简称HepB(CHO);171名],剂量均为20 μg。免疫后30 d采集静脉血5 ml,定量检测抗-HBs的几何平均浓度(GMC),观察加强免疫效果,采用多元线性回归和多因素logistic回归模型分析研究对象加强免疫后抗-HBs的GMC和阳转率的相关因素。结果  研究对象抗-HBs阳转率为82.61%(266名),GMC为(131.63±12.94)mIU/ml。加强免疫前抗-HBs<2.5和2.5~10 mIU/ml组加强免疫后抗-HBs阳转率分别为74.54%(161名)和99.06%(105名)(P<0.001);加强1剂HepB(CHO)后,抗-HBs阳转率高于加强1剂HepB(酵母),分别为87.13%(149名)和77.48%(117名)(P=0.023)。与接种HepB(酵母)相比,接种HepB(CHO)是加强免疫后抗体阳转的相关因素,OR(95%CI)值为1.91(1.02~3.56)(P=0.042);与加强免疫前抗-HBs<2.5 mIU/ml相比,加强前抗体水平2.5~10 mIU/ml是加强免疫后抗体阳转的相关因素,OR(95%CI)值为36.15(4.91~266.02)(P<0.001)。结论  研究对象接种1剂乙型肝炎疫苗有良好的免疫应答;加强免疫前抗-HBs水平和加强用疫苗种类是免疫应答的相关因素。
关键词 :肝炎疫苗,乙型;加强免疫;免疫记忆;队列研究
The effect of booster dose vaccination 21- to 32-years after primary vaccination with hepatitis B vaccine in the population born from 1986 to 1996 in Zhengding County of Hebei Province
ZhangXinjiang,WuZhiwei,ZhangYanhong,LiMinjie,ZhouHaisong,HanBihua,HaoZhiyong,ChuJuan,GaoZhao,MaJingchen,ZhaoYuliang     
Zhengding County Center for Disease Control and Prevention,Shijiazhuang 050800, China
Corresponding author: Zhao Yuliang, Email: yuliang_zh1@163.com
Abstract:Objective  Aanalysis the effect of booster one dose of hepatitis B vaccine after 21-32 years of primary immunization in Zhengding Country of Hebei Province.Methods  A total of 322 participants who were born between 1986 and 1996, received a full course of primary vaccination with plasma-derived hepatitis B vaccine (HepB), had no experience with booster vaccination, were HBsAg, anti-HBcnegative, had anti-HBs<10 mIU/ml, completed the booster and had laboratory results were enrolled between August 2017 to February 2018. A simple random method was uesd to randomly assigned 322 subjects to two groups, receiving a booster dose of HepB derived from either Saccharomyces cerevisiae [HepB (SC), (151 cases)] or Chinese hamster ovary-derived HepB [HepB (CHO), (171 cases)], the dose was 20 μg. Blood samples were collected 30 days after boosting and quantitatively tested for the geometric mean concentration (GMC) of anti-HBs to assess immunological effect. The related influencing factors of GMC and seroconversion rates of anti-HBs were analyzed by multiple linear regression and multivariate logistic regression models.Results  The 266 subjects (82.61%) had anti-HBs≥ 10 mIU/ml, and GMC was (131.63±12.94) mIU/ml.The seroconversion rates of anti-HBs in the anti-HBs<2.5 mIU/ml group and 2.5-10 mIU/ml group were 74.54% (161 cases) and 99.06% (105 cases), respectively (P<0.001).The seroconversion rates of anti-HBs after one dose of HepB (CHO) was higher than that of one dose of HepB (SC), the seroconversion rates were 87.13% (149 cases) and 77.48% (117 cases), respectively (P=0.023). Participants boostered with HepB (CHO) was the factor influencing the effect of strengthening immunization compared with boostered with HepB (SC), and OR (95%CI) was 1.91 (1.02-3.56) (P=0.042).Compared with anti-HBs<2.5 mIU/ml, prebooster anti-HBs was between 2.5 mIU/ml and 10 mIU/ml was the related factor of seroconversion rates of anti-HBs after booster immunization, and OR (95%CI) was 36.15 (4.91-266.02) (P<0.001).Conclusion  Participants boostered withone dose of HepB had a good immune response. Pre-booster anti-HBs concentration and a variety of vaccine were related factors of immune response.
Key words :Hepatitis B vaccine;Booster vaccination;Immune response;Cohort studies
全文

乙型肝炎是重要的全球公共卫生问题1,据WHO统计,2016年全球约有2.4亿人感染了乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)2,约有68.6万人死亡3, 4。乙型肝炎疫苗(hepatitis B vaccine,HepB)接种是目前预防乙型肝炎病毒感染最有效的办法。然而,随着免疫时间的延长,抗-HBs(hepatitis B virus surface antibody,HbsAb)水平会逐渐下降,儿童接种HepB后抗体阳性率由免疫后1年的99%下降到免疫后5年的83%,免疫后7年的71%和免疫后15~17年的37%5, 6。抗-HBs<10 mIU/ml,机体容易感染HBV,因此需要评估接种HepB数十年后加强免疫的必要性。2017年,WHO关于HepB的立场文件中提出,尚无证据支持在常规免疫规划中增加加强免疫。尽管如此,一些研究人员仍然建议进行加强免疫,因为随着时间的推移,抗-HBs水平逐渐降低,发生HBV感染的风险增加。1985年,河北省正定县被选为HepB免疫效果观察的示范点之一,1986—1996年在新生儿接种3剂10 μg血源HepB,本课题组于2017年8月至2018年2月开展了1项研究,以评估血源HepB免疫21~32年,抗-HBs<10 mIU/ml的研究对象的加强免疫效果。

对象和方法  1.对象:1985年,正定县作为HepB免疫效果观察的示范点之一,自1986年开始在正定县7个乡镇开始为新生儿接种3剂10 μg血源HepB,并建立数据库。课题组人员定期对上述人群进行随访,采集血液样本进行血清标志物检测,将每次调查结果录入数据库。于2017年8月,通过对历史数据库的筛查,选取正定县1986—1996年出生、完成血源HepB基础免疫且无加强免疫史人群中,乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B virus surface antigen,HbsAg)、抗-HBc (hepatitis B virus core antibody,HbcAb)均阴性且抗-HBs<10 mIU/ml的人群作为研究对象。采用简单随机分组方法将研究对象随机分为2组7, 8,分别接种1剂市售的啤酒酵母HepB[以下简称HepB(酵母)](深圳康泰生物制品股份有限公司,产品批号:B201706036)或基因重组HepB(中国仓鼠卵巢细胞)[Chinese Hamster Ovary,CHO;以下简称HepB(CHO)](华北制药金坦生物技术股份有限公司,产品批号:201710YB28),剂量均为20 μg。免疫后30 d采集静脉血5 ml,进行血清分离,分离后的血清-20 ℃以下保存;共322名,其中HepB(酵母)组151名,HepB(CHO)组171名。本研究经过了河北省疾病预防控制中心伦理委员会的批准(批号:IRB2017-004),研究对象均签署知情同意书。
        2.实验室检测:血清标本在中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所进行HBsAg、抗-HBc和抗-HBs统一检测。使用AXSAM全自动检测仪及配套的微粒子酶联免疫法(microparticle enzyme immunoassay,MEIA)定量检测抗-HBs的几何平均浓度(geometric mean concentration,GMC)和定性检测HbsAg和抗-HBc。检测试剂为雅培公司生产的试剂盒(产品批号分别为:82112FN00、85025LI00和84058FN00)。抗-HBs检测试剂的检测线为2.5~1 000 mIU/ml,检测值为1 000 mIU/ml的样本进行稀释后再检测。
        3.相关定义:抗-HBs≥10 mIU/ml定义为阳转。抗-HBs<10 mIU/ml定义为无免疫应答反应,10 mIU/ml≤抗-HBs<100 mIU/ml定义为低免疫应答反应,100 mIU/ml≤抗-HBs<1 000 mIU/ml定义为正常免疫应答,抗-HBs≥1 000 mIU/ml定义为高免疫应答反应。抗-HBs血清阳转率为接种1剂HepB后,抗-HBs≥10 mIU/ml的人群占分析人群的百分比。免疫年限为加强免疫时间与完成全程基础免疫时间的时间间隔。
        4.质量控制:在调查开始之前,对调查人员和血标本采集人员、实验室工作人员和数据录入人员进行统一技术培训,样本在统一的实验室由经过培训的人员进行检测,使用质量控制样品进行质量控制,确保检测结果准确。
        5.统计学分析:采用Epidata 3.1软件建立数据库,由经过统一培训的研究人员严格按照双录入的要求进行数据录入后,使用SPSS 19.0软件进行统计分析。抗-HBs GMC水平不符合正态分布,但对数转换后符合正态分布,年龄符合正态分布,二者用xˉ±s表示。采用t检验比较CHO组与酵母组对象年龄差异,以及加强免疫前抗-HBs水平不同组间加强免疫后抗体水平差异。用χ2检验比较性别构成差异,以及不同组间抗体转阳率的差异。以免疫年限、性别、免疫前抗体水平和加强用疫苗种类为自变量,加强免疫后抗体阳转率为因变量,采用多因素logistic回归模型分析其相关性。双侧检验,检验水准α=0.05。

结果  1.基本情况:1986—1996年出生、完成血源HepB基础免疫且无加强史的对象为949名,HBsAg、抗-HBc均阴性且抗-HBs水平<10 mIU/ml为424名,完成本次加强免疫且有实验室结果者322名,其中HepB(酵母)组为151名,HepB(CHO)组为171名。322名对象的年龄为(28.48±3.02)岁,男性185名;性别和年龄在CHO组与酵母组中分布均衡,男女性别比分别为1.38∶1和1.32∶1(χ2=0.03,P=0.865);年龄分别为(28.45±3.07)和(28.50±2.98)岁(t=-0.17,P=0.861)。
        2.加强免疫后抗-HBs阳转率:加强免疫后,抗-HBs阳转率为82.61%(266名);其中加强免疫前抗-HBs 水平<2.5和2.5~10 mIU/ml组加强免疫后抗-HBs阳转率分别为74.54%(161名)和99.06%(105名)(χ2=29.76,P<0.001)。加强1剂HepB(CHO)后,抗-HBs阳转率高于加强1剂HepB(酵母),抗-HBs阳转率分别为87.13%(149名)和77.48%(117名)(χ2=5.20,P=0.023)。免疫年限21~26和27~32年组的抗-HBs阳转率分别89.53%(77名)和80.08%(189名)(χ2=3.92,P=0.048)。男、女抗-HBs阳转率分别为81.62%(151名)和83.94%(115名)(χ2=0.30,P=0.587)。详见图12。加强免疫后,21.74%(70名)对象为低免疫应答反应,38.82%(125名)对象为正常免疫应答反应,22.05%(71名)对象为高免疫应答反应,17.39%(56名)对象为无免疫应答反应。

图1乙型肝炎疫苗加强免疫前抗体水平不同研究对象加强免疫后抗-HBs GMC水平的逆分布图
图2研究对象接种不同种类乙型肝炎疫苗后抗-HBs GMC水平的逆分布图
3.加强免疫后抗-HBs GMC水平:加强免疫后,322名研究对象的GMC为(131.63±12.94)mIU/ml;其中加强免疫前抗-HBs水平<2.5和2.5~10 mIU/ml组研究对象的GMC分别为(60.95±12.94)和(632.70±5.42) mIU/ml(t=-8.52,P<0.001);加强免疫接种HepB(CHO)对象的GMC为(174.16±11.94)mIU/ml,加强免疫接种HepB(酵母)对象的GMC为(95.58±13.74)mIU/ml,差异有统计学意义(t=2.11,P=0.036)。此外,加强免疫前GMC水平2.5~10 mIU/ml对象加强免疫后更易产生较高滴度的抗体(χ2=70.81,P<0.001)。详见表1
表1乙型肝炎疫苗加强免疫前抗体水平不同研究对象加强免疫后不同抗-HBs抗体GMC水平的分布情况[名(%)]
4.加强乙型肝炎疫苗后抗-HBs阳转率影响因素分析:与加强免疫前抗-HBs GMC为2.5~10 mIU/ml的人群相比,抗体GMC<2.5 mIU/ml者更易发生免疫应答反应(OR=36.15,95%CI=4.91~266.02;P<0.001);接种HepB(CHO)人群较接种HepB(酵母)者更易发生免疫应答反应(OR=1.91,95%CI=1.02~3.56;P=0.042),见表2
表2影响研究对象接种乙型肝炎疫苗后抗-HBs阳转率相关的多因素logistic回归模型分析

讨论  95%以上的健康儿童在HepB的全程基础免疫后能产生保护性抗体9。然而中国每年大约有2 000万新生儿出生10,大约有100万儿童对HepB基础免疫无应答,不能产生保护性抗体。即使儿童在接种HepB后能产生保护性抗体,抗体浓度随着免疫年限的延长也会逐渐下降,对于缺乏保护性抗体的人群存在着感染HBV的潜在风险。因此,有必要评估婴儿期全程接种HepB后,HepB的免疫记忆反应维持的时间,以此评估加强免疫的必要性。
        本研究结果显示,基础免疫21~32年后,抗-HBs<10 mIU/ml的人群经过加强免疫,82.61%的研究对象产生了保护性抗体。一项阿拉斯加的研究显示,血源疫苗基础免疫后30年,抗-HBs<10 mIU/ml的人群加强1剂HepB后,88%的机体产生免疫应答反应11。虽然二者结果相当,但是与本研究中使用加强疫苗剂量20 μg不同的是,阿拉斯加的研究中使用的加强疫苗剂量为10 μg。与此同时,不同种族人群的差异、加强免疫疫苗种类、基础免疫年限、基础免疫后机体产生的抗体水平均可能影响加强免疫效果。而另一项中国的研究显示,基础免疫后15~17年,抗-HBs<10 mIU/ml的人群加强一剂20 μg HepB后,84%的研究对象产生保护性抗体9。本研究与其他研究均表明细胞免疫记忆的维持时间会远超过血液中保护性抗体维持的时间。
        本研究发现,加强免疫HepB(CHO)后的抗-HBs血清阳转率和GMC水平均高于HepB(酵母)组。多因素分析结果显示,接种HepB(CHO)更容易让机体产生免疫应答反应。在两种疫苗免疫效果比较方面,研究结论不尽相同。一些研究显示HepB(酵母)优于HepB(CHO)12, 13,也有研究显示HepB(CHO)优于HepB(酵母)14。虽然本研究结果显示HepB(CHO)组的加强免疫效果优于HepB(酵母)组,但是也不排除HepB(酵母)所产生的抗体与目前检测试剂盒中乙肝血源来源的HBsAg结合位点不同,影响检测敏感性15
        理论上初级免疫是人体建立免疫的基础,加强免疫效果取决于加强免疫前的抗体水平。研究显示对抗-HBs<10 mIU/ml的研究对象进行加强免疫,加强后回忆应答反应与加强免疫前抗-HBs能否检出或抗-HBs水平有关9, 16, 17, 18, 19。与上述研究结论一致,本研究结果显示,在单因素和多因素分析中加强免疫前抗-HBs为2.5~10 mIU/ml者与抗-HBs低于2.5 mIU/ml者相比更易产生免疫应答。
        本研究的局限性,由于年限较长,研究对象由于搬迁、求学等原因出现很多失访,不可能做到完全的随机抽样,可能会影响样本的代表性;同时由于怀孕、外出工作和学习等原因造成70名研究对象没有完成加强免疫。
        综上,基础免疫后20~31年,HBsAg、抗-HBc 均阴性且抗-HBs<10 mIU/ml的人群中接种一剂HepB有良好的免疫应答,疫苗种类和加强免疫前抗体是否检出是影响免疫应答的因素。

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