中华预防医学杂志    2020年09期 北京市朝阳区12 241名婴幼儿三个部位接种无细胞百白破b型流感嗜血杆菌联合疫苗安全性分析    PDF     文章点击量:529    
中华预防医学杂志2020年09期
中华医学会主办。
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白云骅 李淑萍 丁舒 芦强 杨立清 张彦利 张军楠 李丽 张政
BaiYunhua,LiShuping,DingShu,LuQiang,YangLiqing,ZhangYanli,ZhangJunnan,LiLi,ZhangZheng
北京市朝阳区12 241名婴幼儿三个部位接种无细胞百白破b型流感嗜血杆菌联合疫苗安全性分析
Safety analysis of 12 241 infants inoculated in three sites of diphtheria, tetanus, acellular pertussis and haemophilus influenzae type b combined vaccine in Chaoyang District of Beijing
中华预防医学杂志, 2020,54(9)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112150-20200316-00342
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投稿日期: 2020-03-16
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北京市朝阳区12 241名婴幼儿三个部位接种无细胞百白破b型流感嗜血杆菌联合疫苗安全性分析
白云骅 李淑萍 丁舒 芦强 杨立清 张彦利 张军楠 李丽 张政     
白云骅 北京市朝阳区疾病预防控制中心生物制品科 100021
李淑萍 北京市朝阳区疾病预防控制中心生物制品科 100021
丁舒 内蒙古科技大学包头医学院 014040
芦强 北京市朝阳区疾病预防控制中心生物制品科 100021
杨立清 北京市朝阳区疾病预防控制中心生物制品科 100021
张彦利 北京市朝阳区疾病预防控制中心生物制品科 100021
张军楠 北京市朝阳区疾病预防控制中心生物制品科 100021
李丽 北京市朝阳区疾病预防控制中心生物制品科 100021
张政 北京市朝阳区疾病预防控制中心生物制品科 100021
摘要: 目的  分析三个部位接种无细胞百白破b型流感嗜血杆菌联合疫苗(DTaP-Hib)不良反应发生情况。方法  选取2015年5月至2019年4月北京市朝阳区所有接种门诊自愿接种DTaP-Hib疫苗的婴幼儿为研究对象,共12 241名。DTaP-Hib疫苗推荐免疫接种程序为3、4、5月龄进行基础免疫,18~24月龄加强免疫。将研究对象按照接种部位分为3组,分别为股外侧肌组、上臂三角肌组和臀部肌肉组,收集研究对象每剂次疫苗接种后30 min、7 d内的不良反应情况,比较不同部位不良反应发生率。结果  股外侧肌、上臂三角肌和臀部肌肉组分别为3 461、2 659和6 121名;共接种35 027剂次,股外侧肌、上臂三角肌和臀部肌肉组分别接种11 129、7 957和15 941剂次;共观察到不良反应2 489例次,总不良反应发生率为7.11%,其中上臂三角肌组总不良反应发生率为9.69%(771例次),高于臀部肌肉组(7.60%,1 211例次)和股外侧肌组(4.56%,507例次)(P<0.001)。上臂三角肌组轻度、中度和严重的不良反应发生率均高于其他两组,发生率分别为4.85%(386例次)、3.77%(300例次)和1.07%(85例次),组间差异有统计学意义(P值均<0.001)。基础免疫3剂次和加强免疫第4剂次在不同部位的总不良反应趋势一致,发生率由高到低依次为上臂三角肌注射、臀部肌肉注射和股外侧肌注射,组间差异有统计学意义(P值均<0.001)。结论  研究对象3个部位接种DTaP-Hib不良反应发生率均较低,均具有较好的安全性,其中股外侧肌组不良反应发生率最低,建议推荐为DTaP-Hib疫苗的优先接种部位。
关键词 :疫苗,联合;接种;安全性;评价研究;监测
Safety analysis of 12 241 infants inoculated in three sites of diphtheria, tetanus, acellular pertussis and haemophilus influenzae type b combined vaccine in Chaoyang District of Beijing
BaiYunhua,LiShuping,DingShu,LuQiang,YangLiqing,ZhangYanli,ZhangJunnan,LiLi,ZhangZheng     
Department of Biological Products,Chaoyang District Center for Disease Control and Prevention, Beijing 100021, China
Corresponding author: Bai Yunhua, Email:13651367636@126.com
Abstract:Objective  To observe the adverse reactions of Diphtheria, Tetanus, Acellular Pertussis and Haemophilus Influenzae Type b Combined Vaccine conjugate vaccine at the anterolateral thigh muscle, upper arm deltoid muscle and upper gluteal region.Methods  A total of 12 241 infants who were voluntarily vaccinated DTaP-Hib from April 2015 to April 2019 in Beijing were selected for the study. DTaP-Hib vaccine is recommended for 3, 4, 5 months of age for basic immunization and 18 to 24 months of age to strengthen immunization. Subjects were divided into the groups of lateral thigh muscle, the upper arm deltoid and upper gluteal region according to the actual inoculation sites. Adverse reactions were collected within 30 minutes and 7 days after each does of vaccination at different sites and compared between three groups. The incidence of adverse reactions at the three different inoculation sites was compared by Chi-square test.Results  A total of 12 241 infants and toddlers received combined DTaP-Hib and 35 027 doses of DTaP-Hib were investigated. The number and of lateral thigh muscles, upper arm deltoids and gluteal muscles were 3 461 infants and 11 129 doses, 2 659 infants and 7 957 doses, 6 121 infants and 15 941 doses respectively. A total of 2 489 adverse reactions occurred. The incidence of adverse reactions was 7.11%. The incidence of adverse reactions in deltoid muscle of upper arm was 9.69%(771 doses), which was higher than that in gluteal muscle (7.58%, 1 211 doses) and anterolateral muscle of thigh (4.56%, 507 doses). The incidence of mild, moderate and severe adverse reactions in the upper arm deltoid group were higher than those in the other two groups. The incidence rates were 4.85% (386 doses), 3.77% (300 doses) and 1.07% (85 doses) respectively. The differences between groups were statistically significant(P<0.001). The total adverse reactions of the three doses of basic immunization and the fourth dose of enhanced immunization had the same trend in different parts. The incidence of adverse reactions was in the order of the upper arm deltoid injection, upper gluteal injection and lateral thigh muscle injection from high to low. The differences were statistically significant (P<0.001).Conclusion  The incidence of adverse reactions of DTaP-Hib vaccination in three different sites was low, which confirmed that the DTaP-Hib vaccination got expected safety regardless of the sites of inoculation. The lateral femoral muscle group had the lowest incidence of adverse reactions, hence it should be preferred as the inoculation site of DTaP-Hib vaccination.
Key words :Vaccines, combined;Vaccination;Safety;Evaluation study;Surveillance
全文

随着不断研发新的疫苗品种和总体接种次数增加,加大了疫苗管理和接种实施难度,可能会降低全程接种率、增高预防接种成本,同时可能导致不良反应发生率的增加1。为发挥疫苗最大效果,世界各国均致力于开发并推广应用联合疫苗2。联合疫苗在促进将新疫苗纳入疫苗接种计划而不影响覆盖率方面发挥着越来越关键的作用3。无细胞百日咳-白喉-破伤风-b型流感嗜血杆菌联合疫苗(diphtheria, tetanus, acellular perussis and haemophilus influenzae type b combined vaccine,DTaP-Hib)用于预防百日咳、白喉、破伤风和由b型流感嗜血杆菌(haemophilus influenzae type b,Hib)引起的侵袭性疾病,同时可有效降低疾病发病率、简化接种程序4。本疫苗使用前应充分摇匀后在大腿前外侧、上臂三角肌或臀部外上方1/4处进行肌肉注射5。长期以来我国医务人员及家长普遍不接受在大腿前外侧注射疫苗,且国内外少有研究报道上述3种部位接种DTaP-Hib后不良反应发生情况。本文研究了三种部位接种DTaP-Hib后婴幼儿不良反应的发生情况,旨在了解不同部位接种DTaP-Hib的安全性差异,为我国婴儿使用该疫苗提供初步数据。

对象及方法  1.对象:选取2015年5月至2019年4月北京市朝阳区所有接种门诊3月龄及以上自愿接种DTaP-Hib,身体健康,无该疫苗接种禁忌的婴幼儿为研究对象。排除标准:已知对该疫苗任何成分过敏者,或以往接种百日咳、白喉、破伤风和Hib疫苗有过敏反应者;有癫痫、神经系统疾病及惊厥史者;对中度或严重疾病的婴幼儿,包括急性传染病(包括恢复期)及发热者。根据受种者监护人意愿分为疫苗说明书允许的3种部位即股外侧肌、上臂三角肌或臀部肌肉注射组,所有接种对象信息由疑似预防接种异常反应(adverse events following immunization,AEFI)监测系统常规获得,知情同意按照第二类疫苗接种前常规获得,均已免除伦理审查批准。
        2.研究疫苗及接种程序:本研究所用疫苗为北京民海生物科技有限公司生产的DTaP-Hib联合疫苗,共涉及12个批号,均在有效期内使用,疫苗渠道为北京市疾病预防控制中心招标采购并逐级供应至北京市朝阳区疾病预防控制中心及朝阳区各接种单位。疫苗包装为吸附无细胞百日咳-白喉-破伤风联合疫苗(diphtheria, tetanus and acellular pertussis combined vaccine, adsorbed,DTaP)1瓶0.5 ml,Hib结合疫苗1瓶0.5 ml,混合后肌肉注射。推荐本品常规免疫接种程序:3、4、5月龄进行基础免疫,18~24月龄加强免疫。
        3.不良反应定义及分级:根据国家食品药品监督管理总局2005年颁布的《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》6,将发生的不良反应分为轻度(1级)、中度(2级)、严重(3级)、潜在的生命威胁(4级)。
        4.安全性分析及不良反应观察:疫苗接种后采取主动与被动监测相结合的方式观察不良反应,即接种疫苗后30 min在接种点进行主动监测,记录任何不良反应/事件;每剂接种后7 d至下次接种前由接种者进行电话回访监测不良反应/事件发生情况,定期记录收集每剂次免疫后的不良反应发生情况(包括罕见的不良事件)。按《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》对不良反应进行分类和评价,其中局部反应包括注射部位疼痛、红、肿、硬结、瘙痒等; 全身反应包括发热、变态反应、头痛、疲劳、乏力、恶心、呕吐、腹泻、肌肉痛等;局部与全身反应均分为轻度(1级)、中度(2级)、严重(3级)、潜在的生命威胁(4级)。其中红肿、硬结<15 mm为轻度,15~30 mm为中度,>30 mm为严重;体温在37.1~37.5 ℃为轻度,37.6~38.5 ℃为中度,>38.6 ℃为严重。
        5.质量控制:由各接种单位工作人员现场对受种者监护人进行研究前教育,并在接种疫苗期间随时接受监护人的咨询,以保证全体受种者监护人对受种者可能出现的不良反应/事件描述反馈尽可能一致。在项目开展前、开展过程中对各接种单位参与研究的工作人员进行培训,以保证不同接种单位、不同工作人员对可能出现的不良反应记录收集工作质量标准尽可能一致。
        6.统计学分析:采用Epidata 3.1软件建立数据库,在Excel 2003软件中进行数据整理,使用SPSS 17. 0软件进行统计学分析。本研究不良反应发生率按“例次”计算,即受试者发生的每次不良反应无论症状或严重程度是否相同都记录并计为1例次,不良反应发生率=不良反应发生例次数/完成接种剂次数×100%。采用χ2检验比较不同接种部位不良反应发生率。双侧检验,检验水准α=0.05。

结果  1.基本情况:最终共纳入12 241名研究对象,其中股外侧肌组3 461名,上臂三角肌组2 659名,臀部肌肉组6 121名,月龄分布组间受种者月龄差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1

表12015年5月至2019年4月北京市朝阳区12 241名基础免疫和加强免疫婴幼儿3个部位接种无细胞百日咳-白喉-破伤风-b型流感嗜血杆菌联合疫苗的月龄比较(xˉ±s
2.不良反应总体情况:12 241名研究对象累计接种35 027剂次,观察到不良反应累计2 489例次,总不良反应发生率为7.11%,其中上臂三角肌组总不良反应发生率9.69%(771例次),高于臀部肌肉组7.60%(1 211例次)、股外侧肌组4.56%(507例次),组间差异有统计学意义(P<0.001)。局部和全身不良反应的趋势与总不良反应一致。详见表2
表22015年5月至2019年4月北京市朝阳区12 241名婴幼儿3个部位接种DTaP-Hib情况及不良反应发生率比较(%)
3.不同严重程度不良反应分析:总不良反应中,上臂三角肌组轻度、中度和严重的均高于其他两组,发生率分别为4.85%(386例次)、3.77%(300例次)和1.07%(85例次),组间差异有统计学意义(P值均<0.001)。其中局部不良反应轻度、中度和严重程度的均高于其他两组,而全身不良反应中只有轻度和中度的高于其他两组,严重的组间差异无统计学意义(P值均>0.05)。详见表3
表32015年5月至2019年4月北京市朝阳区12 241名婴幼儿3个部位接种DTaP-Hib的不同严重程度不良反应发生率比较(%)
4.不同接种剂次不良反应分析:基础免疫3剂次和加强免疫第4剂次在不同部位的总不良反应趋势一致,发生率由高到低依次为上臂三角肌注射、臀部肌肉注射和股外侧肌注射,组间差异有统计学意义(P值均<0.001)。其中所有剂次的局部不良反应和第3剂次全身不良反应中,上臂三角肌肉组高于其他两组。详见表4
表42015年5月至2019年4月北京市朝阳区12 241名婴幼儿不同部位接种不同剂次DTaP-Hib的不良反应发生率比较(%)

讨论  预防接种是一项低成本而效果显著的公共卫生措施。尽管现在使用的疫苗相对安全,但没有一种疫苗是完全没有任何危害的7。近年来随着疫苗的种类和数量不断增加,预防接种安全性问题日渐突出8。频频发生的“疫苗事件”引起公众对疫苗安全性的极度恐慌,公众与媒体对疫苗接种后发生不良反应的关注度甚至大于疫苗对疾病本身的控制作用。因此疫苗管理法草案提出疫苗上市许可持有人应当建立健全疫苗质量管理体系,制定并实施疫苗上市后风险管理计划,主动开展疫苗上市后研究,对疫苗的安全性、有效性进行持续关注,从而不断更新说明书,达到更好的安全性提示作用。
        百日咳、白喉、破伤风、b型流感嗜血杆菌性感染是常见的威胁儿童健康的传染性疾病9, 10, 11, 12,时至今日,各国局部仍然存在较高的散发病例4,每年世界各地约有30万~50万儿童死于Hib引起的脑膜炎和肺炎等疾病,接种DTaP-Hib疫苗是安全有效的预防措施13。常用的儿童联合疫苗多基于白喉-破伤风-百日咳联合疫苗,由于百白破疫苗的生物学性状较为复杂,所以在获得免疫保护的同时仍然会收到一些异常反应的报道14。研究资料显示,百白破疫苗是儿童计划免疫接种后异常反应发生率最高的疫苗制剂之一15,因此DTaP-Hib疫苗上市后安全性监测工作凸显出紧迫性和重要性。
        本研究中总不良反应发生率为7.11%,与美国DTaP疫苗安全性试验中观察到的结果相似16, 17,其中股外侧肌组局部轻、中、重度不良反应发生率低于臀部肌肉组和上臂三角肌组,分析其原因可能由于接种DTaP-Hib均为低月龄儿童,上臂三角肌肌肉不够发达,影响注射深度和角度;而臀部脂肪层普遍较厚,导致疫苗吸收缓慢,进而局部不良反应发生率高;而股外侧肌肉发达,血液循环丰富,疫苗吸收效果好,不良反应发生率低,该结果与国内外相关研究结果相似18, 19, 20, 21, 22。DTaP-Hib随着接种剂次的增加,不良反应发生率有逐渐增加的趋势,该研究结果与沈金花等研究结果相似,可能跟肌体不断接受刺激后应激反应增强有关23, 24。因此,对于低月龄婴幼儿,应建议首选股外侧肌肉发达的部位进行肌内注射DTaP-Hib疫苗,注射前充分混匀药液,多次注射时应更换注射部位,以免局部硬结的形成。为了降低接种DTaP-Hib不良反应发生率,在保证疫苗质量的同时,也要加强培训,提高工作人员的操作水平;同时对家长进行正确的科普宣教,正确选择接种部位,告知其疫苗接种后的注意事项,发现不良反应及时汇报接种单位,共同促进免疫规划工作安全有效运行。
        本研究存在一定局限性,由于DTaP-Hib属于第二类疫苗,疫苗安全性受个体差异的影响,该研究覆盖人群有限,统计结果尚未覆盖至更广泛人群范围。随着DTaP-Hib相关研究资料不断更新,该类疫苗安全性研究结果仍需及时补充;考虑到开展DTaP-Hib疫苗预防接种工作与不良反应/事件收集记录的实操性,本研究结果中不良反应/事件发生情况与严格的主动监测结果尚有差距;由于数据收集工作难度较大,未观察到不同时间间隔、不同季节不良反应/事件发生情况,因此DTaP-Hib不同部位接种安全性分析仍需更多更大人群、更高质量的研究来加以证实。

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