中华预防医学杂志    2020年09期 2015—2019年成都市含无细胞百白破成分联合疫苗预防接种安全性评价    PDF     文章点击量:142    
中华预防医学杂志2020年09期
中华医学会主办。
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李蕾 杨汝沛 蔡军 郑敬环
LiLei,YangRupei,CaiJun,ZhengJinghuan
2015—2019年成都市含无细胞百白破成分联合疫苗预防接种安全性评价
Evaluation of the safety of diphtheria, tetanus and acellular pertussis containing combination vaccines in Chengdu, 2015-2019
中华预防医学杂志, 2020,54(9)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112150-20200417-00593
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投稿日期: 2020-04-17
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2015—2019年成都市含无细胞百白破成分联合疫苗预防接种安全性评价
李蕾 杨汝沛 蔡军 郑敬环     
李蕾 成都市疾病预防控制中心免疫规划科 610041
杨汝沛 成都市疾病预防控制中心免疫规划科 610041
蔡军 成都市疾病预防控制中心免疫规划科 610041
郑敬环 成都市疾病预防控制中心免疫规划科 610041
摘要: 目的  评价成都市含无细胞百日咳、白喉和破伤风(DTaP)成分的联合疫苗预防接种安全性。方法  通过中国免疫规划信息管理系统疑似预防接种异常反应(AEFI)监测模块,收集2015—2019年成都市报告的DTaP-b型流感嗜血杆菌疫苗(DTaP-Hib)以及DTaP-灭活脊髓灰质炎-b型流感嗜血杆菌疫苗(DTaP-IPV/Hib)报告AEFI的病例,对其进行描述流行病学分析。结果  2015—2019年成都市接种含DTaP成分联合疫苗4 232 248剂,报告AEFI共8 234例,报告发生率194.55/10万剂,其中一般反应为7 897例(186.59/10万剂),异常反应为234例(5.53/10万剂);DTaP报告AEFI共4 240例,报告发生率为140.63/10万剂,DTaP-Hib报告AEFI共2 490例,报告发生率为399.09/10万剂,DTaP-IPV/Hib报告AEFI共1 504例,报告发生率为253.49/10万剂。基础免疫(1、2、3剂)报告发生率86.94/10万剂,加强免疫(4剂)报告发生率548.67/10万剂,加强免疫报告发生率高于基础免疫(P<0.001);异常反应以过敏性皮疹为主,报告发生率6.27/10万剂。结论  成都市3种含DTaP成分疫苗的AEFI监测敏感性高,异常反应发生率低,安全性良好。
关键词 :白喉-破伤风-无细胞百日咳菌苗;接种;安全性;监测
Evaluation of the safety of diphtheria, tetanus and acellular pertussis containing combination vaccines in Chengdu, 2015-2019
LiLei,YangRupei,CaiJun,ZhengJinghuan     
Expanded Program Immunization Department of Chengdu Center for Disease Control and Prevention, Chengdu 610041, China
Corresponding author: Li Lei, Email: 1462764894@qq.com
Abstract:Objective  To evaluate the safety of diphtheria, tetanus and acellular pertussis (DTaP) containing combination vaccines used in Chengdu.Methods  The AEFI reports data of DTaP vaccine, DTaP-Haemophilus influenza type b combined vaccine (DTaP-Hib) and DTaP-inactivated poliovirus-Hib combined vaccine (DTaP-IPV-Hib) in Chengdu from 2015 to 2019 were collected through the national immunization management system. Description epidemiological method was used to analyze the data.Results  From 2015 to 2019, a total of 8 234 cases of AEFI of DTaP containing combination vaccines were reported in Chengdu, with a reported incidence of 194.55/100 000 doses, including 7 897 cases of common adverse reaction (168.59 per 100 000) and 234 cases of rare adverse reaction (5.53 per 100 000). The DTaP vaccine reported 4 240 cases AEFI (140.63 per 100 000), the DTaP-Hib vaccine reported 2 490 cases AEFI (399.09 per 100 000) and the DTaP-IPV-Hib vaccine reported 1 504 cases AEFI (253.49 per 100 000). All the three vaccines had the highest incidence for the booster doses; the rare adverse reaction were mainly Anaphylactic Reaction (6.27 per 100 000).Conclusions  The AEFI monitor system had high sensitivity, and the rare adverse reaction rate was extremely low, all the vaccines had good safety profiles. The Thrombocytopenic purpura and Laryngeal Edema should be paid more attention to.
Key words :Diphtheria-tetanus-acellular pertussis vaccines;Vaccination;Safety;Surveillance
全文

接种疫苗是目前预防百日咳、白喉和破伤风最有效、最方便的手段,目前成都市使用的含百白破成分的疫苗有3种,分别为无细胞百日咳、白喉和破伤风联合疫苗(diphtheria,tetanus and acellular pertussis,DTaP),无细胞百日咳、白喉和破伤风-b型流感嗜血杆菌联合疫苗(diphtheria,tetanus and acellular pertussis-haemophilus influenza type b combined vaccine,DTaP-Hib),以及无细胞百日咳、白喉和破伤风-灭活脊髓灰质炎-b型流感嗜血杆菌联合疫苗(diphtheria, tetanus and acellular pertussis-inactivated poliovirus-haemophilus influenza type b combined vaccine,DTaP-IPV/Hib)。在DTaP的基础上尽可能添加更多的疫苗组分是未来联合疫苗发展的方向,在保证效力的同时,减少抗原添加量和降低不良反应发生率成为主要研究方向1。随着各种传染病的控制,公众的关注重心已经从疫苗的有效性转移到疫苗安全性上2,疫苗持续的高免疫覆盖率使得疫苗可预防疾病发病率降低,而疑似预防接种异常反应(adverse event following immunization,AEFI)可能比疫苗所预防的相应疾病更常见3。本研究通过分析2015—2019年含DTaP成分联合疫苗AEFI报告情况,评价其安全性。

资料与方法  

一、资料来源  收集中国免疫规划信息管理系统AEFI监测模块中成都市2015—2019年报告的主要与含DTaP成分联合疫苗接种相关的病例信息,以及四川省免疫规划信息管理系统中3种疫苗的实种数。

二、AEFI的报告、分类及监测  1.AEFI报告内容:在预防接种后发生的怀疑与预防接种有关的反应或事件。
        2.AEFI分类:按照反应发生原因,AEFI主要分为不良反应(包括一般反应和异常反应)、疫苗质量事故、接种事故、偶合症和心因性反应。
        3.AEFI监测方法:接种门诊发现病例并预判后,轻度一般反应如红肿硬结直径≤2.5 cm或体温≤38.5 ℃的病例仅需在登记本做记录,无需网报,中、重度一般反应和其他非一般反应均需在48 h内填写免疫规划信息管理系统AEFI监测模块网络报告卡。区县疾病预防控制中心接到报告后进行核实,非一般反应需在48 h内开展调查,并于3 d内上传个案调查表;严重AEFI须在7 d内上传首次详细调查报告。所有调查资料收集完成后,由区县疾病预防控制中心组织流行病学、临床医学及药学等领域专家对病例进行调查诊断,得出结论。

三、统计学分析  将含百白破成分疫苗的AEFI监测个案导出,应用Excel 2010软件建立数据库,采用SPSS 17.0软件进行统计学分析,对病例特征进行描述性分析,计算AEFI报告发生率,运用χ2检验对不同疫苗、剂次、接种部位的AEFI报告发生率进行比较,用趋势χ2检验对每年报告发生率进行分析。双侧概率,检验水准α=0.05。AEFI报告发生率(/10万剂)=报告AEFI例数/接种剂数×10万。

四、质量控制  本研究中所有AEFI病例均由接种单位及医疗机构在国家监测网络中进行报告,各级疾控机构在接报后由专门负责AEFI监测工作的人员进行信息核实与审核,所有非一般反应由异常反应调查诊断专家组进行诊断,以保证报告质量。

结果  

一、AEFI报告情况  2015—2019年成都市共计接种含DTaP成分联合疫苗4 232 248剂,报告AEFI共8 234例,报告发生率为194.55/10万剂,其中男性4 911例,女性3 323例;按反应分类,一般反应为7 897例(95.91%),异常反应为234例(2.84%),偶合症为100例(1.21%),心因性反应为2例(0.02%),待定为1例(0.01%)。8 234例AEFI中,严重AEFI为27例,其中13例为异常反应,13例为偶合症,1例为心因性反应,无群体性反应报告,报告死亡病例1例,最终分类为偶合症。
        2015—2019年成都市共接种DTaP共3 014 963剂,报告AEFI共4 240例,报告发生率为140.63/10万剂;接种DTaP-Hib共623 915剂,报告AEFI共2 490例,报告发生率为399.09/10万剂;接种DTaP-IPV/Hib共593 370剂,报告AEFI共1 504例,报告发生率为194.48/10万剂,3种疫苗之间的报告发生率差异有统计学意义(χ2=1 901.74,P<0.001),见表1

表12015—2019年成都市不同分类和剂含DTaP成分联合疫苗AEFI报告发生率(/10万剂)
3种疫苗基础免疫(1、2、3剂)共接种3 245 820剂,报告不良反应2 822例,报告发生率86.94/10万剂,加强免疫(第4剂)共接种986 428剂,报告不良反应5 412例,报告发生率548.67/10万剂,差异有统计学意义(χ2=8 305.22,P<0.001)。

二、不同年份报告发生率分布  2015—2019年含DTaP成分疫苗AEFI报告发生率分别为104.7/10万剂(769例)、158.25/10万剂(1 254例)、172.16/10万剂(1 578例)、251.42/10万剂(2 137例)、265.73/10万剂(2 496例),呈逐年上升趋势,差异有统计学意义(χ2=729.80,P<0.001),见图1

图12015—2019年成都市含DTaP成分疫苗AEFI报告发生率分布情况

三、临床分布特征  1.接种与发病时间间隔分布情况:8 234例AEFI病例中,接种与发生反应时间间隔多在2 d以内(7 678例,91.98%),间隔时间在7 d及以上者仅有23例(0.54%),见表2

表22015—2019年成都市含DTaP成分疫苗接种时间与发生AEFI时间间隔分布
2.不同接种部位发生红肿硬结发生情况:8 234例AEFI中有6 734例(81.78%)发生局部反应,按不同接种部位来分,上臂(5 129例,171.18/10万剂)和臀部(694例,142.90/10万剂)报告发生率高于腿部(911例,121.41/10万剂)接种,差异有统计学意义(χ2=102.35,P<0.001),见表3
表32015—2019年成都市含DTaP成分疫苗不同接种部位红肿硬结发生率(/10万剂)
3.异常反应临床诊断报告发生率:234例异常反应中,过敏反应222例,过敏性皮疹报告发生率较高,为6.27/10万剂(189例);神经系统反应7例,其中热性惊厥报告发生率较高,为0.13/10万剂(4例);局部反应5例,其中无菌性脓肿报告发生率较高,为0.13/10万剂。详见表4
表42015—2019年成都市含DTaP成分联合疫苗异常反应中不同临床诊断报告发生率(10/万剂)
4.报告AEFI病例的转归情况:8 234例AEFI中,66例曾住院治疗,其中DTaP为39例,DTaP-Hib为16例,DTaP-IPV/Hib为11例;8 230例痊愈,1例转归不详、1例好转、1例死亡(最终分类为偶合症,临床诊断:耐甲氧西林金葡菌感染至严重脓毒症、化脓性脑膜炎伴硬膜下积液、脑疝)。

讨论  随着疫苗生产工艺的改进和种类的增加,联合疫苗已经成为现实4,同时疫苗的安全性也引来更多关注。
        成都市2015—2019年报告含DTaP成分疫苗的AEFI报告发生率由2015年的104.7/10万剂上升到2019年的265.73/10万剂,分析原因可能与受种者监护人、责任报告单位等上报意识加强,监测敏感性逐渐提高有关。尽管如此,成都市含DTaP成分疫苗AEFI报告发生率仍远低于WHO报告的10%不良反应发生率5,其主要原因可能在于国外已经开始探索主动监测疫苗安全性6,而我国目前仍以被动监测为主。与上海市2015—2017年监测水平(628.28/10万剂)7和杭州市1项关于含DTaP成分疫苗主动监测发生率8.43%相比偏低;但高于中国2015—2017年DTaP报告发生率(79.64/10万剂)8,以及中国2017年DTaP(75.05/10万剂)、DTaP-Hib(184.24/10万剂)和DTaP-IPV/Hib(227.03/10万剂)AEFI报告发生率9。DTaP、DTaP-Hib和DTaP-IPV/Hib报告发生率分别为140.63/10万剂、399.09/10万剂和253.49/10万剂,DTaP-Hib最高,其次是DTaP-IPV/Hib,DTaP最低,与广东省2011—2012年10、长沙市2015—2016年11以及杭州市12分析结果相似,但上海市监测分析中显示DTaP-IPV/Hib报告发生率高于DTaP和DTaP-Hib7,分析可能与监测方式不同有关,上海市是将所有一般反应(未达网报标准)均进行网报,而成都市是仅上报达网报要求的病例。
        所有含DTaP成分疫苗报告发生率随注射剂的增加而升高,第4剂(加强免疫)最高,与我国多个研究类似13, 14, 15。反复多次接种后,特异性抗体水平提高的同时,疫苗中其他非特异性抗体增加,当抗原再次进入人体,除与特异性抗体结合外,同时与非特异性抗体结合形成抗原抗体复合物沉淀产生从而导致变态反应16, 17。提示接种医生在接种含DTaP成分疫苗加强针次时应提高警惕和做好提前告知工作。91.98%的病例接种疫苗与发生反应间隔均在2 d以内,提示应重点关注接种疫苗后2 d儿童的情况,及时发现和处理不良反应。
        6 734例发生局部反应的病例中,上臂和臀部的报告发生率高于腿部(大腿前外侧肌群),多项研究表明,大腿前外侧肌注射可有效减轻局部接种反应18。我国大多数接种医生仍然习惯在上臂三角肌或臀部注射疫苗19,而臀部注射因其可能存在的免疫应答低、易致坐骨神经损伤等缺陷逐渐被摈弃20,选择合适的接种部位,能有效降低不良反应发生率。
        8 234例AEFI中,一般反应最多,异常反应占2.84%,虽然有报道称含DTaP成分疫苗可能会诱发一些神经系统并发症21,但成都市7例神经系统反应报告发生率极低(0.16/10万剂);26例严重AEFI中,13例诊断为异常反应,血小板减少性紫癜和热性惊厥分别有4例,提示接种前应充分告知并详细询问接种禁忌,对于过敏体质儿童,接种后更应加强不良反应的监测。
        综上,成都市含DTaP成分联合疫苗AEFI监测敏感性较高,不良反应发生率低,主要集中在一般反应和过敏性皮疹,极少出现严重不可逆的损害;随着接种剂的增加,不良反应发生率也有所提高;采取大腿前外侧肌注射可能会减少局部反应;应特别关注血小板减少性紫癜、喉头水肿等严重异常反应的发生。

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