中华预防医学杂志    2020年09期 应急情况下疫苗临床试验受试者招募新方法实施的探索与应用    PDF     文章点击量:179    
中华预防医学杂志2020年09期
中华医学会主办。
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江湖大川 王兆 王雷 王文娟 王虎 邓鹏 贾斯月 刘朝华 朱凤才
JiangHudachuan,WangZhao,WangLei,WangWenjuan,WangHu,DengPeng,JiaSiyue,LiuZhaohua,ZhuFengcai
应急情况下疫苗临床试验受试者招募新方法实施的探索与应用
Exploration and application of a novel attempt to recruit participants in clinical trials of vaccines under the emergency
中华预防医学杂志, 2020,54(9)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112150-20200427-00653
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投稿日期: 2020-04-27
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应急情况下疫苗临床试验受试者招募新方法实施的探索与应用
江湖大川 王兆 王雷 王文娟 王虎 邓鹏 贾斯月 刘朝华 朱凤才     
江湖大川 东南大学公共卫生学院,南京210009
王兆 湖北省疾病预防控制中心传染病防治研究所,武汉 430070
王雷 湖北省疾病预防控制中心传染病防治研究所,武汉 430070
王文娟 江苏省疾病预防控制中心疫苗临床评价所,南京 210009
王虎 武汉大学中南医院学科与平台建设办公室 430000
邓鹏 湖北省疾病预防控制中心传染病防治研究所,武汉 430070
贾斯月 江苏省疾病预防控制中心疫苗临床评价所,南京 210009
刘朝华 中国人民武装警察部队武汉特勤疗养中心疗养一区 430070
朱凤才 东南大学公共卫生学院,南京210009;江苏省疾病预防控制中心疫苗临床评价所,南京 210009
摘要: 目的  评估在应急情况下疫苗临床试验受试者招募的新方法。方法  通过网站和自媒体等在武汉局部地区发布招募通知,引导有意向者登录“新冠疫苗临床试验预约登记和健康主动申报系统”(简称主动申报系统)进行预约登记和健康主动申报,主动申报系统对每名志愿者进行评估并划分风险等级以初步排除不符合纳入标准的志愿者,研究者对初评合格的志愿者进行电话回访,组织志愿者前往疫苗接种现场,最后进行入组前的严格体检筛查以确定最终受试者。结果  Ⅰ和Ⅱ期招募系统分别共登记4 819和5 132名,男性2 912(60.43%)和2 887名(56.25%),多于女性的1 907(39.57%)和2 245名(43.75%),均以20~39岁年龄段居多,分别有3 211(66.63%)和3 966名(77.28%);武汉13个区均有居民意向参与临床研究,Ⅱ期招募系统初步通过人数高于Ⅰ期,男性通过人数2 047(70.28%)和2 135名(73.95%),高于女性1 083(56.80%)和1 472名(65.57%);Ⅰ和Ⅱ期分别电话回访440和689名,电话确认参加人数约154(35.00%)、463名(67.20%);到达疫苗接种现场志愿者分别有201和603名,新冠病毒抗体阳性分别有12和26例,抗体阳性率为6.00%和4.31%。结论  本研究受试者招募的新方法高效、可靠,Ⅰ期的招募情况为Ⅱ期做了良好的典范,但受试者的中长期依从性以及出现的意愿与行为分离的情况仍需进一步研究。
关键词 :疫苗;临床试验;招募系统;健康申报;电话回访
Exploration and application of a novel attempt to recruit participants in clinical trials of vaccines under the emergency
JiangHudachuan,WangZhao,WangLei,WangWenjuan,WangHu,DengPeng,JiaSiyue,LiuZhaohua,ZhuFengcai     
School of Public Health, Southeast University, Nanjing 210009, China
Corresponding author: Zhu Fengcai, Email: jszfc@vip.sina.com
Abstract:Objective  To evaluate and share the novel method for recruiting participants in clinical trials of vaccines in emergency situations.Methods  To publish recruitment notice in local areas of Wuhan through websites and medium, and guide interested persons to log in to the“Clinical Trials of SARS-CoV-2 Vaccine Reservation and Health Declaration System”to appoint and register their health information. The "Health Declaration System" provides each volunteer evaluation and risk levels to preliminarily exclude those who do not meet the inclusion criteria. Researchers review the qualified volunteers by telephone, organize them to go to the vaccination site, and finally conduct a strict medical screening to determine the final subjects.Results  A total of 4 819 people and 5 132 people registered in the Phase Ⅰ and Phase Ⅱ recruitment system respectively, with men 2 912 (60.43%) and 2 887 (56.25%) more than women 1 907 (39.57%) and 2 245 (43.75%), mostly in the 20-39 age group, with 3 211 (66.63%) and 3 966 (77.28%). All 13 districts in Wuhan have interested residents to participate clinical research.The initial qualified rate of the Phase Ⅱ recruitment system was higher than that of Phase Ⅰ, with men 2 047 (70.28%) and 2 135(73.95%), higher than women 1 083 (56.80%) and 1 472 (65.57%); 440 and 689 people were reviewed by telephone in Phase Ⅰ and Phase Ⅱ respectively, and the number of verified volunteers was about 440 (35.00%) and 689 (67.20%); Of the 201 603 people who arrived at the vaccination site, 12 and 26 of them were positive for the SARS-CoV-2 antibody with an antibody positive rate of 6.00% and 4.31% respectively.Conclusion  The novel method for recruiting subjects in this clinical study is efficient and reliable, and the recruitment situation of Phase Ⅰ had set a good example for Phase Ⅱ but the medium-and long-term compliance of subjects and the separation of willingness and behaviors still need to be further studied.
Key words :Vaccines;Clinical trial;Recruitment system;Health declaration;Telephone interviews
全文

2019年12月底,在湖北武汉市陆续出现多例新型冠状病毒肺炎(新冠肺炎)患者,鉴于新型冠状病毒的传播力和致病特点及其播散范围,经过综合研判,提出了在武汉和湖北部分地区实施围堵策略的建议1。武汉市新冠肺炎疫情防控指挥部发出通告:自2020年1月23日10时起,全市城市交通工具暂停运营;无特殊原因,市民不要离开武汉,离汉通道暂时关闭。2月14日,指挥部再次发布通知以明确住宅小区封闭管理的主要措施。在此应急情况下,重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒载体),3月16日通过了临床研究注册审评, 获批进入临床试验。在武汉关闭离汉通道、小区封闭管理、医疗资源紧张的应急情况下,传统的招募方式,如张贴招募通知、发送传单和面对面招募等很难执行。因此,本课题组创新了疫苗临床研究的受试者网上招募与管理的新方法。本研究就应急情况下新冠疫苗临床研究的受试者招募方法、招募效果进行分析与评价,为应急情况下的新型疫苗临床试验及新型疫苗的应急使用提供参考与借鉴。

方法  

一、建立网站招募系统  本研究建立了志愿者招募的“新冠疫苗临床试验预约登记和健康主动申报系统”,进行预约登记和健康主动申报。预约登记信息主要包括年龄、性别、身高、体重、联系方式、所在县区、联系地址、既往病史和是否有怀孕计划及近14 d内是否去过医院等高风险地点及近14 d内是否接触过或家中是否有疑似病例、确诊病例、有发热、咳嗽等症状等信息。此外,志愿者需每日完成健康打卡,填写自身是否有或家庭成员中是否有发热、咳嗽等呼吸道症状、腹泻等消化道症状的情况。根据志愿者申报情况,“主动申报系统”对每位志愿者进行风险评估,划分风险等级,并根据临床研究方案的受试者入选排除标准进行自动筛选,以排除存在高风险的新冠病毒感染者或曾经感染者及初步排除不符合条件的志愿者。

二、发布招募通知  通过网站和自媒体在武汉局部地区发布招募信息,引导有意向者登录“主动申报系统”。招募信息主要通过报名链接与二维码的方式在微信好友、微信群、微信朋友圈的形式传播,有意愿的志愿者自行通过网站登记进行报名。在序贯入组过程中,招募系统的公告随入组受试者的性别、年龄特征动态更新。因此,有部分志愿者根据入组情况的需要经内部动员得到,如由相关机构统一组织报名、已入组受试者的推荐及少许研究人员的亲戚朋友等。

三、受试者电话预知情  优先选取家庭住址为武昌区、洪山区的志愿者,再根据已入组受试者年龄、性别情况,研究者从每日更新的“主动申报系统”初筛合格的志愿者名单中,动态筛选出满足入组年龄、性别条件的志愿者,从而严格控制入组受试者的平均年龄以达到预期目标。在拟入组的前1~2 d,通过电话以预知情的方式二次核实相关健康情况。在Ⅰ期招募时,不仅向志愿者介绍本次临床试验的基本入组流程,还提醒志愿者接种疫苗后需疗养观察14 d等注意事项,在电话交流过程中,主要出现以下两个问题。
        1.在社区封闭管理的情况下,不少志愿者出入小区困难且交通不便。对此,本研究通过以下3种办法为志愿者开通绿色通道:(1)给志愿者发送湖北省新冠肺炎疫情防控指挥部《关于做好疫苗临床研究相关工作的函》,请志愿者出示于小区管理人员;(2)通过某区政府团委或临时预防接种点开具志愿者证明;(3)湖北省疾病预防控制中心工作人员出面沟通。在交通上,本研究建议有条件的志愿者自行前往,若有需要则由项目组统一安排专车前往疫苗接种点。
        2.临床研究期间恰逢各单位、各企业逐渐复工复产,14 d的疗养观察使志愿者确认参加产生犹豫,因此,本研究为有需要的受试者开具有效的参与临床研究证明。

四、受试者入选排除  Ⅰ期志愿者的入组检查较为严格,除Ⅱ期入组体检要求的身高、体重、血压测量,HIV、HCG、胶体金法抗体检测外,还需进行体温测量,血生化、血常规、心电图检查,采咽拭子/肛拭子核酸检测、肺部CT检查和实验室血清抗体检测,以确保无新冠病毒感染者或恢复期感染者入组且与其他健康人群有密切接触。各项检查指标合格方可在第二天入组接种疫苗,而Ⅱ期则在体检合格的当日接种。

结果  

一、预约登记人群的三间分布  1.时间分布:Ⅰ期临床试验的志愿者招募通知及网站报名链接、二维码发布于2020年3月16日,截至2020年3月23日,共4 819名预约登记。3月19日15∶40时网站公告进行调整,优先招募女性及25岁及以下和55岁及以上志愿者。在调整公告前,共报名1 834名,女性志愿者占比35.72%,25岁及以下和55岁及以上志愿者占比14.18%;调整公告后总报名人数2 983名,女性志愿者占比41.87%,25岁及以下和55岁及以上志愿者占比18.27%。在Ⅰ期临床试验的正面影响下,Ⅱ期志愿者招募网站于2020年4月9日公开,截至4月12日网站关闭,共有5 132名志愿者报名。
        2.空间分布:Ⅰ期和Ⅱ期招募系统均收到武汉市13个区居民的预约登记志愿者和健康申报信息。招募通知所示优先考虑洪山区和武昌区的居民,因此登记人数最多的是洪山区,Ⅰ期1 263名(26.21%),Ⅱ期1 321名(25.74%);其次是武昌区,Ⅰ期838名(17.39%),Ⅱ期825名(16.08%);登记人数最少的是蔡甸区和新洲区。
        3.人群分布:在Ⅰ期招募系统中登记的4 819名志愿者中,男性2 912名(60.43%),女性1 907名(39.57%),男女比例为1.53∶1。4 819名志愿者的平均年龄为35.31岁,其中,男性为35.32岁,女性为35.31岁。30~39岁年龄段志愿者人数最多,达1 778名(36.90%)。在Ⅱ期招募系统中登记的5 132名志愿者中,男性2 887名(56.25%),女性2 245名(43.75%),男女比例为1.29∶1,志愿者平均年龄32.11岁,男性32.79岁,女性31.24岁。20~29岁年龄段志愿者人数多达2 278名,占44.39%。详见表1

表1新型冠状病毒疫苗临床试验预约登记和健康主动申报系统登记人群的性别年龄分布情况

二、主动申报系统初筛情况  在4 819名网上预约登记的Ⅰ期志愿者中,网站筛选初步合格的有3 130名(64.95%),不合格的有1 689名(35.05%)。通过系统筛选男性初步合格2 047名(70.28%),女性合格1 083名(56.80%);而网上筛选不合格的1 689名志愿者中,共发生2 149人次原因。
        在Ⅱ期志愿者中,经网站初步筛选合格人数有3 607名(70.28%),其中男性志愿者的合格人数有2 135名(73.95%),女性志愿者合格人数为1 472名(65.57%)。在初步排除1 529名中,共发生1 771人次原因。
        Ⅱ期网站登记报名志愿者的初筛合格率大于Ⅰ期,Ⅰ、Ⅱ期志愿者被排除原因列于前三位的均为有既往病史、体重指数(body mass index,BMI)不符合标准、近14 d内去过高风险地点。详见表2

表2新型冠状病毒疫苗临床试验预约登记和健康主动申报系统登记初筛排除原因

三、电话回访情况  在3月18—26日Ⅰ期志愿者招募工作中,共电话回访440名,通过电话确认成功到场志愿者有154名,电话通知到场率约35.00%。Ⅱ期招募电话回访689名,其中来现场志愿者463名,电话通知到场率67.20%。事后调查发现,在入组的508名受试者中,有239名(47.05%)通过内部动员得到,有107名(20.66%)有家人为Ⅰ期或同为受试者,经统计共有56个家庭中有两名或两名以上成员入组新冠疫苗受试者。

四、入组前抗体筛查情况  由Ⅰ期到场201名志愿者入组前的胶体金抗体快检结果所示,新冠病毒抗体阳性共12例,其中IgG抗体单阳或IgG、IgM抗体双阳11例,IgM抗体单阳1例。而在Ⅱ期的603名志愿者中,IgG抗体单阳或IgG、IgM抗体双阳11例,IgM抗体单阳15例。

讨论  在应急情况下的疫情一线地区,居民参与度高,虽然招募通知说明优先考虑洪山区、武昌区的常住居民,但仍有50%以上的志愿者来自两区外。自3月19日招募系统公告作改动后,女性、25岁及以下、55岁及以上的报名志愿者比例增加,这种动态更新的招募发布形式为将来临床研究提供借鉴。分析发现,在性别年龄分布上,Ⅰ期男性报名人数是女性的1.53倍,Ⅱ期差距有所减小。Ⅰ、Ⅱ期分别有66.63%、77.28%志愿者的年龄段在20~39岁,可能由于该人群信息接受面广、对疫情和疫苗的认知度高、奉献精神强。
        经系统初筛后,报名Ⅱ期志愿者的合格率高于Ⅰ期,排除原因人次也大为减少,尤其体现在近14 d去过高风险地点、近14 d接触过疑似或确诊患者和近14 d接触发热、咳嗽人员3项上,由此也能反应武汉疫情得到缓解。此外,Ⅰ期、Ⅱ期男性志愿者的初步合格率均高于女性,原因可能是部分女性有怀孕计划且女性的既往病史较多。
        由电话回访情况表明,Ⅱ期电话核实志愿者到场成功率接近Ⅰ期的2倍,Ⅰ期到场率只有35.00%,这可能与Ⅰ期开展的正向性引导及Ⅱ期不再进行疗养观察14 d有关。电话回访发现不少志愿者作出犹豫不决甚至拒绝参加研究的行为,这大大增加了招募的工作量。在电话中了解到其中原因可能包括家中有老人、小孩照顾或复工复产不能接受疗养观察14 d、对新冠疫苗的犹豫及家人不支持等原因,但意愿与行为分离的因素仍需进一步调查研究。
        传统的疫苗临床评价受试者招募主要由县区级疾控中心统筹管理,由家庭医生、乡镇卫生院医师组织进行,这些医生具有一定数量的服务对象,在居民中影响力大,号召力强,因此这种招募方式会因群体效应造成自主选择原则的落实偏差,也容易发生知情同意流于形式的情况2, 3
        与传统的招募方法相比,通过建立招募网站的方法具有一定优势。在国内已有研究者尝试开发了药物临床受试者招募系统,并运用该系统为近30项临床试验招募受试者4。同样,本研究招募系统初筛共排除3 218名不符合条件的志愿者,且电话回访排除大量意愿与行为分离者,大大提高工作效率,在传染病流行的情况下,更降低了疾病传播风险。此外,这种向社会公开招募的方式,所有有意向且符合纳入标准的居民均有机会参与,代表性更强。居民可主动选择获取疫苗临床研究的相关信息,可将强迫或不正当影响的可能性降到最小,更符合伦理的要求5
        然而,新方法也存在一定局限性。传统招募方式中,受试者可与研究人员面对面咨询,而招募系统虽开设提问功能,但不能保证答疑的及时性和受试者理解问题的准确性。在依从性方面,通过公开招募,研究者对受试者背景尚不清楚,也未能对受试者的参与动机有所掌握,因此难以判断受试者是否按时接受采血及在研究期间拒绝影响研究质量的行为。此外,这种招募方式针对的人群也有一定局限性。高年龄段人群信息获取滞后、互联网操作不便,再加上这些人群基础性疾病较多,招募高年龄段人群相对困难。因此,在Ⅱ/Ⅲ期大型临床试验招募时,应该考虑新方法与传统方法结合施用,取长补短,方能加快招募进程,提高临床研究质量。

参考文献
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