中华预防医学杂志    2020年09期 23价肺炎球菌多糖疫苗对成人肺炎球菌性疾病的预防效果    PDF     文章点击量:213    
中华预防医学杂志2020年09期
中华医学会主办。
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李马超 邵祝军
LiMachao,ShaoZhujun
23价肺炎球菌多糖疫苗对成人肺炎球菌性疾病的预防效果
Effectiveness of 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine on adult pneumococcal disease
中华预防医学杂志, 2020,54(9)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112150-20191107-00845
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投稿日期: 2019-11-07
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23价肺炎球菌多糖疫苗对成人肺炎球菌性疾病的预防效果
李马超 邵祝军     
李马超 中国疾病预防控制中心传染病预防控制所传染病预防控制国家重点实验室,北京102206
邵祝军 中国疾病预防控制中心传染病预防控制所传染病预防控制国家重点实验室,北京102206
摘要: 肺炎链球菌在机体抵抗力下降时会引起各种肺炎球菌性疾病,WHO将其列为12种造成严重疾病负担的重点致病菌之一。当前肺炎链球菌的耐药性呈上升趋势,接种疫苗成为减轻疾病负担的重要有效措施。23价肺炎球菌多糖疫苗(PPV23)是一种主要针对成人的预防性疫苗,覆盖了全球成人病例中65%~91%的分离株。国内外研究已经证实了PPV23在降低成人肺炎球菌性疾病的发病率、住院率、死亡率以及经济负担方面的有效性。虽然我国肺炎球菌性疾病的疾病负担重,但成人接种率却很低。为此,本文总结了成人肺炎球菌性疾病的国内外流行情况以及接种PPV23疫苗对高危人群尤其是老年人的预防保护效果和获益情况,为国内开展成人接种计划提供参考和新的思路。
关键词 :肺炎链球菌;23价肺炎球菌多糖疫苗;疾病负担;成人接种计划
Effectiveness of 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine on adult pneumococcal disease
LiMachao,ShaoZhujun     
State Key Laboratory for Communicable Disease Control and Prevention, Institute for Communicable Disease Control and Prevention, Chinese Center for Disease Control and Prevention, Beijing 102206, China
Corresponding author: Shao Zhujun, Email: shaozhujun@icdc.cn
Abstract:Streptococcus pneumoniae (Spn) will cause various pneumococcal diseases when host has a weak immune system. The World Health Organization ranks it as one of the 12 key pathogens causing heavy burden of disease. At present, the drug resistance of Spn is rising, and vaccination is an important and effective strategy to decrease the burden of disease. The 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine (PPV23) is a preventive vaccine for adults that covers 65% to 91% of Spn isolates worldwide. Accumulating evidence have confirmed the effectiveness of PPV23 in decreasing the incidence, hospitalization, mortality, and economic burden of pneumococcal diseases in adults. The burden of pneumococcal diseases in China is heavy, but the adult vaccination rate is low. Here, we review the prevalence of adult pneumococcal diseases, the preventive and protective effects and benefits of PPV23 vaccine on high-risk population, especially the elderly individuals. We hope this review can provide references and new ideas for adult PPV23 vaccination programs in China.
Key words :Streptococcus pneumoniae;23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine;Disease burden;Adult vaccination
全文

一、肺炎链球菌及其致病性  肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae,Spn)是一种威胁人类健康的条件致病性革兰阳性菌,荚膜多糖的抗吞噬作用是其主要免疫逃逸策略。正常条件下Spn寄生于人上呼吸道的黏膜表面,约27%~65%的儿童和近10%的成人携带有Spn1, 2。当机体抵抗力下降时,Spn发生侵袭性感染易导致肺炎球菌性疾病。根据感染部位不同,可分为非侵袭性肺炎球菌性疾病(non-invasive pneumococcal disease,NIPD)和侵袭性肺炎球菌性疾病(invasive pneumococcal disease,IPD)。Spn感染原本与外环境相通的部位容易引起NIPD,例如扩散至鼻窦或中耳致局部感染引起鼻窦炎或中耳炎;而吸入下呼吸道则可导致肺炎球菌肺炎(pneumococcal pneumonia,PP)和社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia,CAP)。其中前两种多发于儿童,危害成人的主要是非菌血症PP和CAP。Spn侵入原本无菌的部位和组织则引发IPD,主要包括脑膜炎和菌血症性肺炎1, 2

二、成人肺炎球菌性疾病的疾病负担  肺炎球菌性疾病的高危人群主要是2岁以下婴幼儿、65岁及以上老人、孕妇、免疫功能不全人群、癌症患者、流感、慢性肺阻塞和糖尿病等其他一些患有慢性疾病人群1。2017年,WHO将Spn列为12种造成严重疾病负担的重点致病菌之一2, 3。流行病学调查显示,美国CAP住院患者中约10%~15%由Spn感染所致4。亚太地区约4%~24.6%的CAP病例Spn检测阳性,其中中国的阳性检测率为3.1%~14.4%5。住院病例中CAP的30 d死亡率约10%~12%,而且1年内会继续增加,若因Spn感染所致,则3~5年内死亡率将继续增加4。美国1995—1998年成人IPD中有53%为肺炎,5%为脑膜炎,50%为菌血症6。欧美IPD报道的死亡率为11%~30%,而亚洲地区报道的死亡率为26%~30%7。此外,肺炎球菌性疾病也造成了沉重的直接和间接经济负担。2010年的一项研究显示, 每年50岁以上美国成人IPD产生的直接和间接费用各为7亿美元,而非菌血症PP产生的直接和间接费用各为28亿和10亿美元8。遗憾的是,目前我国成人肺炎球菌性疾病的疾病负担尚缺乏完整研究数据。

三、PPV23肺炎链球菌多糖疫苗的特点  肺炎球菌性疾病缺乏特征性临床症状或体征,确诊需要结合病原学检测。而由于送检少、检出阳性率不高等实际原因,临床上很难根据准确的病原学诊断进行针对性抗生素治疗9。而且,当前Spn对抗菌药物的耐药性呈上升趋势9。在这种情况下,接种疫苗成为减轻肺炎球菌性疾病负担的重要有效措施。
        人体产生的针对Spn荚膜多糖的抗体是抗Spn感染的主要保护性成分。目前已根据荚膜多糖的抗原性,分离到94种血清型Spn,其中约20种能引起IPD,且分布存在人群和地区差异10。23价肺炎球菌多糖疫苗(23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine,PPV23)由默克公司开发并于1983年获得美国食品和药物管理局授权。PPV23载有血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9Ⅴ、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F的荚膜多糖抗原,覆盖了全球成人IPD病例中65%~91%的分离株。最新研究表明,2006—2016年我国Spn最主要的血清型为19F、19A、23F、14和6B,均在PPV23的保护范围内11。由于荚膜多糖属于T细胞非依赖性抗原,2岁以下婴幼儿免疫应答较弱,因此PPV23主要用于成人高危人群和老人接种。传统免疫学理论认为,由于荚膜多糖疫苗只能诱导T细胞非依赖性免疫应答,因此不能产生免疫记忆。然而,最近的免疫学研究表明PPV23仍然可以在成人中产生记忆性B细胞12, 13。PPV23疫苗接种后的抗体持久性也在一项50岁以上非卧床成人的大型研究中得到了验证:在444名初次接种受试者和564名再接种受试者中检测IgG和功能性抗体水平,初次免疫接种和再接种后3~5 d的IgG和功能性抗体水平相似。再次接种后10年,平均IgG浓度仍超过疫苗接种前水平14。此外,T细胞非依赖性抗原能迅速诱导抗体产生并且较少诱导T细胞相关的超敏反应15。更重要的是,由于PPV23免疫的T细胞非依赖性,其免疫效果不受接种者本身T细胞免疫状态的影响9。因此,PPV23对T细胞免疫力低下的老年人、慢性病患者、T细胞免疫力缺陷的艾滋病患者及接受T细胞免疫抑制治疗的自身免疫和器官移植病例的保护作用也具有独特之处。

四、PPV23的免疫效果  智利对养老院人群进行了一项接种PPV23的随机对照试验,结果表明接种2年以后抗体滴度仍然很高16。李力等17对43位中老年人群(42~74岁)免疫效果研究表明接种21 d后,免疫成功率为90.70%。2015年在上海对48位60岁以上健康和结核病痊愈老人接种PPV23的结果显示,接种疫苗可产生针对13种血清型的特异性功能性抗体,且可维持6个月18。瑞典对61例曾经接种过肺炎疫苗但后来得过肺炎的老年人群(初次免疫时50岁以上)进行再次免疫PPV23,认为间隔5~10年再次免疫比较安全且多数人免疫反应尚佳19。对50岁以上老人再次接种PPV23的Meta分析结果显示,在再次接种疫苗后两个月内,抗体水平往往较初次接种低。此后,抗体水平无明显差异20
        HIV感染不影响PPV23疫苗接种后抗体产生,虽然对抗体滴度还是有一定的影响,而且抗体持续时间也较健康人群短。2001—2004年西班牙一项研究表明接受高效抗逆转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy,HAART)的艾滋病患者接种PPV23时其免疫原性和正常健康患者相当21。但是瑞典的一项研究表明1991年艾滋病患者接种PPV23后,1994年测得其抗体水平低于健康人群22。关于接种时间,HAART治疗前接种和治疗半年后接种免疫反应相当,因此更建议早接种,可以早获益23, 24。不过也有研究表明治疗后免疫反应更好25。关于免疫持续时间,有研究表明艾滋病患者抗体水平也可以像健康人一样持续5年之久22

五、PPV23对老年人群肺炎球菌性疾病的保护效果  老年人群由于免疫功能衰减,且常合并各种慢性疾病,是Spn感染的高危人群,其感染率和死亡率都远高于一般人群26。大量研究表明PPV23疫苗可以有效预防老人肺炎球菌性疾病的发生及其引起的死亡。一项Meta分析表明PPV23对50岁以上人群对IPD的保护效力为50%~54%,对CAP为4%~17%27。而另一项Meta分析也表明PPV23对60岁以上人群IPD的免疫效力为45%~73%,对Spn肺炎的免疫效力为48%~64%28
        日本从2008年开始开展的一项前瞻性队列研究结果表明,CAP中有73.3%为65岁以上老人29。韩国的一项回顾性观察性研究表明,CAP在50~65岁老人中的死亡率为0.5%,但在65岁以上老人中死亡率为4.4%30。西班牙2002—2005年一项针对11 241名65岁以上人群的前瞻性队列研究表明,接种PPV23疫苗可以显著降低肺炎住院和肺炎发生率31。日本对1 006名养老院人群的随机对照研究表明,接种PPV23可以显著降低PP和全因肺炎的发生率和死亡率32。日本在2011—2014年间对65岁以上人群研究结果显示,PPV23对全部PP的保护效力是27.4%,对PPV23疫苗相关亚型肺炎的保护效力为33.5%,对非疫苗亚型肺炎仅2%33。中国台湾对2007—2010年间75岁以上肺癌患者抗肿瘤治疗期间进行PPV23免疫接种,随访4年后发现疫苗组的CAP发生率降低了26%,与未接种疫苗人群相比,疫苗接种人群的2年累及CAP住院率明显降低(37.1%比55.4%),总体生存率明显增加(46.6%比26.2%)34。西班牙在2008—2011年间对60岁以上人群接种PPV23,结果表明接种5年内可以降低Spn CAP和全因CAP的发生风险35
        IPD疾病负担随年龄增长而上升,根据美国疾病预防控制中心的报告,2010年62% IPD病例发生在50岁及以上病例,是50岁以下成人的2.9倍。1995—2001年中国香港IPD全人群死亡率为27.3%,其中50.6%为65岁以上老人36。西班牙针对2001—2002年间149例65岁以上患IPD的回顾性研究表明,PPV23疫苗接种可以使Spn感染降低70% 37。而另一项对2002—2007年间60岁以上IPD病例进行的随机对照研究表明,疫苗对IPD保护有效率为72% 38。加拿大的回顾性研究表明,PPV23疫苗项目开展以后,老人因对应血清型Spn感染导致的IPD降低了49%39。中国台湾通过台湾地区健康保险数据库研究PPV23接种项目对75岁以上人群保护效果,结果也显示2008年接种的PPV23疫苗可以降低76%的IPD发病风险、91%的IPD相关死亡风险、60%的肺炎住院风险、93%的肺炎相关死亡风险以及93%的全因死亡风险40。2013年的一项Meta分析也表明不管是RCT还是非RCT研究,结果都表明PPV疫苗可以有效降低IPD发病风险(RCT研究OR:0.26,95%CI:0.14~0.45;非RCT研究OR:0.48,95%CI:0.37~0.61),RCT研究结果表明预防疫苗特异型IPD更有效(OR:0.18,95%CI:0.10~0.31)41
        PPV23对中国老年人群也有很好的保护效果。上海市宝山区2004年开展的一项研究表明,对950名60岁及以上老人接种PPV23后可以降低发生呼吸道感染和患肺炎的风险,并减少了抗生素的使用42。回顾分析上海市浦东新区2013—2014年接种PPV23疫苗的60岁及以上老人,结果表明PPV23对发生发热、咳嗽、咳痰的保护率为16.5%,对80岁及以上人群气管炎/支气管炎及肺炎发病也有一定的保护作用43。PPV23疫苗对60岁及以上老人下呼吸道感染、抗生素使用、住院保护效率分别为69.7%、72.6%、65.9%44。另一项2013年的研究表明PPV23对75岁及以上老人呼吸道感染的保护率为53.00%,对肺炎发病的保护率为87.00%45

六、PPV23对艾滋病患者的保护效果  艾滋病患者由于受到HIV感染导致T细胞免疫缺陷,容易遭受各种病菌攻击,因此多建议对此类人群接种各类疫苗以抵抗多种感染。美国一项研究调查了艾滋病患者中Spn再感染情况,发现艾滋病患者中再感染发生率是非艾滋病患者的6.4倍,绝大部分复发和再感染肺炎球菌血清型均在PPV23覆盖范围内46。在1998—2005年美国开展的1项5年随访调查研究表明,艾滋病患者接种PPV23可以使肺炎发生率降低至80%,且与病毒载量、是否接受HAART、CD4细胞数和是否患过肺炎没有关系。接种PPV23还可以降低全因肺炎的发生47。在2001—2002年间开展的另一项研究表明,接种PPV23可以显著降低艾滋病患者患肺炎的风险48。西班牙研究人员发现1995—2005年间接种PPV23的艾滋病患者肺炎球菌性疾病发病率显著降低,且与CD4细胞数无关49。Meta分析也证实艾滋病患者接种PPV23疫苗对PPV感染有一定的保护能力50

七、PPV23对自身免疫性疾病人群的保护效果  由于自身免疫疾病一般是由机体过度免疫反应而导致,所以治疗时大多会使用免疫抑制剂类药物,此类人群易受病原菌攻击,因此自身免疫性疾病人群也是PPV23疫苗的潜在受益人群。
        最新Meta研究表明类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)患者接种PPV23后可诱发有效的免疫反应,仅受到部分治疗药物的影响51。英国的一项研究表明RA患者接种PPV23时其抗体水平显著升高,不过甲氨蝶呤无论是单用还是联用,都会导致患者免疫反应明显低于健康人群52。加拿大的一项研究也表明甲氨蝶呤显著降低RA患者接种PPV23时的免疫反应,而且仅20%~25%的患者能产生所有6种检测抗体,而联合英夫利西单抗则不会进一步影响免疫反应53。日本的一项研究显示RA患者在单独使用白介素-6抗体托珠单抗不影响抗体免疫反应,但是和甲氨蝶呤联用会显著影响抗体免疫反应54。另一种TNF单抗戈利木单抗和甲氨蝶呤联用时对PPV23的免疫反应影响比单独甲氨蝶呤大,但是调理素指数两组没有差别55。一项2年随访研究表明无论RA患者使用何种药物进行治疗,接种PPV23疫苗安全性和免疫原性均良好,可以持续2年56。总的来说,甲氨蝶呤会降低患者对PPV23的免疫反应,接种的免疫反应期内要注意避免使用。据报道,系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)患者发生Spn感染的危险性比一般人群高13倍57。SLE病例接种PPV23免疫原性、安全性、耐受性良好,一年随访时仍然保持良好的免疫原性,同样仅有部分生物合成类抗风湿药物会影响免疫反应58, 59

八、PPV23对其他疾病伴发的肺炎球菌性疾病的保护效果  接种PPV23也可以降低一些呼吸道疾病和心血管疾病就诊风险。杜坚宗等60研究了2008—2009年间接受PPV23和流感疫苗联合接种的60岁及以上老人,发现两者联合接种能减少慢性肺病急性发作的发生率,其保护效率为26.2%。PPV23和流感疫苗联合接种还可以有效减少60岁以上老人COPD急性发作次数45。2013—2014年在湖北开展的一项研究表明PPV23和流感疫苗联合接种对COPD急性加重患者也有比较好的保护效果,可以有效减少急性发作次数,延缓肺功能下降61。2014—2015年在江苏开展的一项研究也表明PPV23和流感疫苗联合接种可以减少60岁及以上老人COPD的急性发作次数、天数和住院时间,明显降低患者死亡率62。意大利一项回顾性研究表明1998—2002年间接种PPV23疫苗后可以显著降低肺炎的住院发生率,同时降低了哮喘、急性中耳炎、COPD和其他呼吸道疾病的就诊风险比例63。西班牙专家在2009—2010年以及2010—2011年连续两个流感季进行的研究也表明,对65岁及以上人群接种PPV23可以降低流感季的流感住院率64。而且,对60岁及以上老人接种疫苗,1年随访研究结果表明接种PPV23疫苗可以降低缺血性卒中风险65,但是3年随访研究表明接种疫苗没有降低缺血性卒中风险66,表明PPV23疫苗的这些超疫苗保护效果可能比较短效。

九、实施PPV23成人接种计划的展望  除了有效降低NIPD和IPD的发病率和死亡率,PPV23在减轻肺炎球菌性疾病的疾病负担中的成本效益也得到了证实。早期一项研究在10个西欧国家评估了PPV23疫苗接种预防老年IPD的成本效益,发现PPV23明显降低了成本效益率67。另一项研究称,即使是针对非菌血症PP的低水平临床有效性也能显著提高PPV23的整体成本效益68。日本的一项研究也表明PPV23疫苗接种也有助于减轻老年IPD的疾病负担69。然而,中国的一项回顾性流行病学研究表明2010—2012年湖北荆州地区的22375例患严重急性呼吸道感染或脑膜炎住院病例中,约3%的病例为Spn阳性,这些病例均未接种过Spn疫苗,其中57%为65岁以上老人70。广州市PPV23接种情况及安全性分析表明,2010—2015年广州市共接种621 059剂,60岁及以上年龄组仅占9.38%71。因此,很有必要在国内对Spn感染高危成人群尤其是老年人群开展实施PPV23接种计划并提高接种率。
        另一方面,在制定PPV23免疫接种计划时,可以根据影响PPV23疫苗保护效果的因素,采取不同的策略。例如,PPV23疫苗的保护效果和免疫接种时长有关。英国一项针对65岁及以上人群研究表明,接种PPV23对75岁以下人群的IPD有很好的保护效果,但只能维持5年72。在西班牙马德里,60岁及以上人群接种PPV23后,IPD发生率明显下降,接种5年之内疫苗的有效性为44.5%,5年之后为32.5%73。因此,在60岁以上人群中,可以考虑5年后复种疫苗,但在严重免疫抑制病例中复种疫苗的时间间隔应缩短。再如,PPV23和流感疫苗联合接种时免疫效果互不影响,且安全性很高。韩国2013年一项对224名65岁及以上老人的疫苗研究表明,PPV23和流感疫苗联合使用不影响各自的免疫效价74。法国和比利时在2014—2015年流感季开展了一项对50岁以上人群同时接种流感疫苗和PPV23的三期临床试验,结果表明两者同时接种互不影响,且分别对流感和肺炎球菌性疾病均有很好的保护效果75。这样流感季接种流感疫苗同时接种PPV23可以提高PPV23的接种率。且不同性别、不同年龄的60岁及以上老人无论是否患慢性疾病单独及联合接种流感疫苗、PPV23都很安全76。采用这些方案可以让PPV23疫苗更好地发挥其作用、行使其功能。

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