中华预防医学杂志    2020年09期 国产肠道病毒71型疫苗上市后免疫效果、安全性、接种意愿及其免疫策略研究进展    PDF     文章点击量:224    
中华预防医学杂志2020年09期
中华医学会主办。
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徐文婕 陈恩富
XuWenjie,ChenEnfu
国产肠道病毒71型疫苗上市后免疫效果、安全性、接种意愿及其免疫策略研究进展
Research progress on immune efficacy, safety, vaccination intention and immunization strategy of domestic enterovirus 71 vaccine after its marketing
中华预防医学杂志, 2020,54(9)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112150-20200515-00735
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投稿日期: 2020-05-15
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国产肠道病毒71型疫苗上市后免疫效果、安全性、接种意愿及其免疫策略研究进展
徐文婕 陈恩富     
徐文婕 宁波大学医学院 315211
陈恩富 浙江省疾病预防控制中心传染病预防控制所,杭州 310051
摘要: 肠道病毒71型(Enterovirus 71, EV71)是手足口病(Hand, foot and mouth disease, HFMD)主要病原体之一,也是重症手足口病的主要病原体。自2015年底起,我国在全球率先上市了3种EV71疫苗,为控制由EV71引起的手足口病提供了有力的防控手段。为了解国产EV71疫苗投入使用后免疫效果、安全性、质量稳定性情况,分析新疫苗上市后在应用中可能面临的问题,本文纳入了目前国产EV71疫苗的免疫效果、人群效应、安全性、质量检测、质量评价结果、人群接种意愿和接种行为调查等大量研究,以探讨EV71疫苗上市后手足口病流行的防控策略。国产EV71疫苗具有良好的免疫原性、安全性、保护效力,质量稳定性好,然而EV71疫苗与其他免疫规划疫苗同时接种的安全性研究较少,应继续加强EV71疫苗安全性监测工作,并探讨疫苗本身及与其他免疫规划疫苗同时接种的安全性。由于肠道病毒病原体的进化、重组等原因,及应用EV71疫苗带来的可能影响,手足口病的流行株可发生改变,应对肠道病毒的抗原变异和遗传进化持续监测;鼓励和推动多价手足口疫苗的研发亦有必要。家长对手足口病及EV71疫苗的认知普遍较为欠缺,在开展疫苗宣传时应同时加强家长对手足口病疾病本身知识的宣传,且应强调EV71疫苗只能预防由EV71引起的手足口病。
关键词 :肠道病毒A型,人;疫苗,灭活;监测;接种;挑战
Research progress on immune efficacy, safety, vaccination intention and immunization strategy of domestic enterovirus 71 vaccine after its marketing
XuWenjie,ChenEnfu     
School of Medicine, Ningbo University, Ningbo 315211, China
Corresponding author: Chen Enfu, Email:enfchen@cdc.zj.cn
Abstract:Enterovirus 71 (EV71) is one of the main pathogens of hand, foot and mouth disease (HFMD) and the main pathogen of severe HFMD. In 2015, three EV71 vaccines were successively marketed in China as powerful prevention and control tools for HFMD caused by EV71. To understand the efficacy, immunogenicity, safety and quality stability of the domestic EV71 vaccine after entering into the market and analyze potential problems in its application, this article incorporates research regarding the immune effect, population effect, safety, quality testing and evaluation results, vaccination willingness and vaccination behavior survey to explore the vaccination strategies for the donll stic EV71 vaccine. EV71 vaccine has good immunogenicity, safety, protective efficacy, and good quality stability after entering into the market, however, only a few study focused on its safety when inoculating with other immunization planning vaccines simultaneously. Strengthen safety monitoring and discuss the safety of the EV71 vaccine especially when simultaneously inoculate with other immunization program vaccines are still necessary. Enterovirus evolution and recombination, whilst the probable impact of the EV71 vaccine can be the reason for future changes of HFMD epidemic strains, hence continuous monitoring of antigenic mutations and genetic evolution of enterovirus should be responded to. Encouraging the R&D of polyvalent vaccines against HFMD is also necessary. Parents′ lack of HFMD and EV71 vaccine knowledge was common, therefore HFMD knowledge should be strengthened at the same time when introducing the EV71 vaccine to the public. Also, it should be emphasized that the EV71 vaccine can only prevent HFMD caused by EV71.
Key words :Enterovirus A, human;Vaccines, inactivated;Surveillance;Vaccination;Challenge
全文

手足口病(hand foot and mouth disease,HFMD)是由肠道病毒感染引起的一种儿童常见的传染病1,其主要病原体为柯萨奇病毒A组16型(coxsackievirus A16,CVA16)和肠道病毒71型(enterovirus 71,EV71),但近年来CVA16和EV71以外的其他肠道病毒阳性率呈增长趋势2。根据患者是否出现神经或心肺并发症,可将手足口病病例分为普通病例和重症病例3。70%的手足口病重症病例和90%的手足口病死亡病例与EV71相关4
        2015年底我国自主研发的全球首个肠道病毒71型灭活疫苗(简称EV71疫苗)上市5,为预防EV71相关的手足口病提供了有效的防控手段。目前已有3种EV71疫苗获批上市(表1),分别来自中国医学科学院生物学研究所(简称昆明所)、北京科兴生物技术有限公司(简称科兴公司)和中国生物技术集团武汉生物制品研究所有限责任公司(简称武汉所)5, 6。Ⅲ期临床试验中三种EV71疫苗的保护效力(vaccine efficacy,VE)均超过90%7, 8, 9,且至少在1年两个流行季中维持较高的保护效能;不良反应以注射部位红肿、硬结、疼痛为主,严重不良反应罕见,受试儿童耐受良好10。作为由发展中国家自主研发的疫苗,其上市后的免疫预防效果和安全性一直受到各方关注。本文总结3种EV71疫苗上市后免疫预防效果、安全性、质量稳定性、人群接种意愿和接种行为,以探讨疫苗上市后手足口病流行的防控策略及可能面临的问题。

表1三种肠道病毒71型疫苗及其Ⅲ期临床试验比较

一、EV71疫苗的免疫效果与免疫持久性研究  Ⅲ期临床试验后,针对不同公司疫苗的多项随机多中心开放临床试验(open-label study)随即开展,以研究EV71疫苗的免疫效果和免疫持久性。Wei等11和Li等12分别对参与武汉所(10 100名)、科兴公司(9 803名)临床试验的儿童进行随访,以观察疫苗的2年临床保护率,发现两种EV71疫苗两年保护率分别为94.8%(95%CI: 83.5%~98.4%)和94.7%(95%CI:87.8%~97.6%),疫苗第二年的保护率略高于第一年。Liu等13随访部分(1 100名)参与昆明所EV71临床实验的儿童,发现在完整接种该疫苗2年后,受试者抗体阳转率(seroconversion rate,SCR)仍然大于95%,且具有较高的抗EV71病毒血清抗体水平。不同研究均发现未接种过EV71疫苗的儿童SCR也会随年龄增长而逐渐上升,但明显低于接种过EV71疫苗的儿童,差异具有统计学意义11, 12, 13, 14, 15。现有证据表明,EV71疫苗有较好的免疫原性和免疫持久性,然而这些研究仅为Ⅲ期临床试验后随访,疫苗在大人群的免疫效果并未验证16。EV71病毒易感年龄范围为6月龄至5岁,对小月龄接种者而言,疫苗的免疫持久性尤为重要。科兴公司Ⅲ期临床试验的211名儿童的5年随访发现,疫苗接种组抗体阳转率和抗体滴度(geometric mean titer,GMT)在5年内均维持在较高水平,5年内疫苗接种组抗体滴度显著高于安慰剂组14。然而,目前除科兴公司外,另外两公司生产的EV71疫苗均未进行5年免疫持久性随访,故EV71疫苗的长期免疫效果尚需进一步研究。
        Ⅲ期临床试验的研究地点主要集中于江苏省和广西壮族自治区(表1)。疫苗上市后3项Ⅳ期临床试验分别在北京、东莞和武汉开展,更大规模地评价疫苗保护效力和免疫原性。北京使用2017年手足口病发病数据,采用检测阴性设计病例对照研究,发现对于轻症手足口病例,接种1剂EV71疫苗的保护效力为69.8%,2剂疫苗的保护效力为83.7%;对于重症手足口病例,完整接种2剂EV71疫苗的保护效力为100%17。武汉对集中接种武汉所EV71疫苗的40 724名儿童和同期未接种疫苗的儿童进行14个月的随访,发现接种2剂EV71疫苗的保护效力为89.7%18。在东莞开展的研究把775名6月龄、已完成2剂乙肝疫苗接种的儿童随机分为SI组(同时接种EV71和乙型肝炎疫苗、A群脑膜炎球菌多糖3种疫苗)、SE1组(仅接种EV71疫苗)、SE2组(按免疫规划接种乙型肝炎和A群脑膜炎球菌多糖两种疫苗),结果显示SI组接种疫苗的免疫原性非劣于SE1、SE2两个单独接种组19
        有未开展疫苗Ⅳ期临床试验的地区采用反事实预测法,探讨EV71疫苗在人群水平的保护效果。Head等20使用多个模型模拟2011—2015年成都市手足口病发病情况以预测2017—2018年的发病情况,发现成都市EV71相关手足口病的平均发病率较未接种疫苗情况下的预测值低60%(95%PI:41%~72%),相当于减少了6 911(95%PI:3 246~11 542)个EV71相关手足口病病例;手足口病重症病例较预测值低52%(95%PI:42%~60%)。

二、EV71疫苗的安全性研究  Ⅲ期临床试验中,3种EV71疫苗常见的局部不良反应为注射部位红肿、硬结、疼痛,主要发生在接种后24~72 h,严重局部不良反应罕见(<0.1%);发热为最常见的全身不良反应,接种组发热发生率在34.7%~41.6%间,安慰剂组发热发生率为33.9%~35.2%7, 8, 9。3种EV71疫苗接种组严重不良反应率点估计值为1.1%~2.2%,安慰剂组为1.5%~2.6%。Ⅲ期临床试验及随后的随访监测期间未发现疫苗相关严重疾病和免疫病理反应10,即参与临床试验的婴幼儿对EV71疫苗耐受良好。
        Ⅲ期临床试验后,EV71疫苗安全性数据来自全国疑似疫苗接种异常反应(adverse events following immunization,AEFI)监测系统提供的被动监测数据和主动监测研究。EV71疫苗开展接种至今报道的、以省为单位被动监测中,已监测剂量在20万至108.4万剂间21, 22, 23, 24, 25,除广西21(9.6/10万剂次)、浙江22(267.9/10万剂次)外,不良反应报告发生率多集中在20/10万剂次~70/10万剂次间23, 24, 25, 26,一般反应以发热、红肿、硬结为主,严重不良反应以过敏性皮疹、荨麻疹、斑丘疹等为主,转归良好。相对于被动监测,主动监测的规模较小,不良反应发生率因研究设计和监测方式不同而差距较大。在北京朝阳开展的两项主动监测中,通过手机APP报告的不良反应发生率为42.3%(326/770),通过电话随访报告的不良反应率为1.2%(46/3965),而被动监测报告的不良反应率仅为0.67%(16/2 392)27, 28。在武汉Ⅳ期临床试验的40 724名接种EV71疫苗的儿童进行疫苗不良反应主动监测,报告不良反应率为4.6%,严重不良反应发生率为0.2%,以感染和一般性不良反应和给药部位症状为主;而同时进行的被动监测不良反应率仅为0.31%18。上述疫苗安全性研究的结果均显示疫苗具有良好的安全性。然而,主动检测的灵敏度较被动监测高,能更加及时、客观地获得疫苗接种安全信息。作为新上市疫苗,对EV71疫苗进行主动与被动相结合的安全性监测模式,能够更客观地评价其安全性。
        不同月龄儿童对EV71疫苗的耐受性是否不同尚无定论。湖北(870 287剂次)24、天津(5 999剂次)29的研究发现小月龄儿童,尤其是<2周岁儿童,更易发生AEFI;而在广西(1 062 391剂次)21、江苏(316 889剂次)23的研究中各年龄组报告发生率差异无统计学意义。由于EV71疫苗的接种年龄段与较多国家免疫规划疫苗重合,亦有必要探讨EV71疫苗与其他疫苗同时接种的安全性。前文提到的东莞的Ⅳ期临床试验将EV71疫苗与乙型肝炎、A群脑膜炎球菌多糖两种疫苗向SI(实验组)同时期接种,并与SE1、SE2组对比,发现3组受试儿童疫苗不良反应报告发生率差异没有统计学意义(P=0.162)19。在以后的研究中,评价EV71疫苗与其他疫苗同时接种的效果和安全性具有重要意义。
        目前无法确定不同细胞基质制备的EV71疫苗不良反应率和特征是否有差异。江苏省23报告人二倍体细胞疫苗不良反应报告发生率低于Vero细胞疫苗,而江西省25和义乌市30等地的研究中不同细胞基质制备的疫苗不良事件发生率差异无统计学意义。

三、EV71疫苗质量检测和评价  疫苗上市后的质量稳定性对保证疫苗安全、有效具有重要意义。已建立EV71血清中和抗体国家标准品、EV71疫苗抗原国家标准品和EV71疫苗效力测定国家参考品等生物制品标准物质31,及《EV71疫苗质量控制和评价技术要点》32等技术指导性文件,以保证已上市疫苗质量的稳定性,指导未来新型疫苗研发。为了解上市后EV71疫苗有效性和批间一致性,中国食品药品检定研究院(简称中检院)针对疫苗的关键效力指标,即疫苗抗原含量,对两家公司的临床试验用疫苗和2016年批签发疫苗进行了一致性分析和趋势分析,结果表明,批签发的EV71疫苗与Ⅲ期临床试验用疫苗的抗原含量呈现较好的一致性,两公司的疫苗生产工艺稳定、可靠,上市疫苗质量稳定可控33。EV71灭活疫苗上市后的第2年,国家食品药品监督管理总局组织国家监督抽验2个企业16批疫苗,对样品进行鉴别实验以证明含有EV71病毒抗原,并对细菌内毒素、渗透压摩尔浓度、pH、游离甲醛含量、铝/氢氧化铝含量及抗原含量进行检定以考察上市疫苗的质量和一致性。结果表明,所有批次检品的各个检测项目均符合企业注册标准,不同批次的疫苗一致性较高,产品质量稳定性较好34。国产EV71疫苗在监督抽检工作中表现出较好的质量一致性,然而目前尚未考察疫苗进入市场后流通、使用过程中由振荡、光照、高温及低温等因素对疫苗有效性和安全性的影响。故除了对疫苗生产过程进行常规监督之外,下一步监督抽验还应关注EV71疫苗流通过程中各个环节和疫苗脱冷链后的有效性及安全性评价,以保证疫苗质量在终端仍能稳定、一致。

四、家长对EV71疫苗的认知、接种意愿及接种行为  EV71疫苗上市至今许多研究揭示了开展接种以来家长对EV71疫苗的认知、接种意愿及影响因素。以接种门诊为研究现场的研究,表示有接种意愿的家长大多在60%~90%35, 36, 37, 38, 39;云南曲靖40和四川泸州41采用上门调查,表示有接种意愿的家长分别为46.9%和52.1%;上海黄浦区42、上海松江区43和北京西城区44采用电话调查,表示有接种意愿的家长分别为35.4%、52.2%和25.1%。除了研究现场和调查方法,问题设置、调查员询问方式、调查对象数目、调查对象自身差异都是结果出现差异的原因。如北京西城区44和天津滨海新区45在调查接种意愿时加入了“观望”和“暂不接种”选项,表示有接种意愿的家长仅为25.1%和23.6%,而同样加入“暂不接种”选项的上海长宁区,表示有接种意愿的家长为50.9%46;苏州47和南京48均采用分层随机抽样面对面调查,1∶1抽取幼托机构和接种机构,但苏州有接种意愿者占84%,南京有接种意愿者占54%。
        与较高接种意愿相对的是家长对EV71、手足口病及EV71疫苗较低认知情况(表2)。一项Meta分析表明我国儿童家长对EV71疫苗的知晓率为39.8%(95%CI:27.5%~52.1%),认知率为32.9%(95%CI:16.1%~49.6%),而对EV71疫苗的可接受性达67.2%(95%CI:59.5%~75.0%)49。在几项不同的研究中,表示“听说过人肠道病毒71型”或“听说过EV71病毒”的占11.3%~30.5%,表示“知道EV71是导致重症手足口病的主要病原体类型”的占7.0%~17.0%,知道“EV71疫苗只能预防EV71相关手足口病”的占14.3%~48.2%,据此可见防治手足口病、推广EV71疫苗的过程中向家长讲解相关知识的重要性。

表22017—2018年发表的几项研究报告的EV71、手足口病、EV71疫苗相关知识知晓率
EV71疫苗接种意愿的主要促进因素包括认为手足口病为严重疾病、对EV71疫苗的了解程度高、认为疫苗安全,其他可能影响接种意愿的因素还包括是否认为疫苗价高、家长文化程度、接种医生、儿童年龄、儿童是否为独生子女、朋友间是否有人为子女接种过EV71疫苗等;接种意愿与接种行为间存在差异。广东海珠区51开展的调查以5个街道去接种门诊就诊的家长为研究对象,发现80%以上的家长表示愿意为孩子接种EV71疫苗,疫苗实际接种率为67.3%,接种意愿和接种行为间差异有统计学意义。

五、EV71疫苗上市后面临的可能问题及对策  

(一)手足口病流行株的转变  监测数据显示,2008—2017年,我国EV71的血清阳性率下降,除EV71和CVA16外的其他人肠道病毒(以下简称其他EV)流行率上升2,CVA6、柯萨奇病毒 A10型(coxsackievirus A10,CVA10)等其他肠道病毒中的优势血清型52, 53或可成为之后手足口病的主要流行株。EV71疫苗接种也可能影响手足口病流行株的变化,开展EV71疫苗接种后2年,非EV71、非CVA16人肠道病毒发病率是广义线性模型预测值的2.59(95%PI:1.10~8.45)倍20,而目前单价EV71疫苗对其他人肠道病毒交叉保护作用有限54。此外,虽然人血清中和抗体交叉保护研究给出了现有EV71疫苗对近10年全球主要流行株(B4、B5、C2、C4、C5等)交叉保护效果的间接证据13, 55, 56,但目前的临床试验尚未给出疫苗对除C4基因型外其他EV71基因型交叉保护作用的直接证据。小RNA病毒的高变异性和高重组性可能产生新致病株,这对未来疫苗的保护效果形成挑战57。因此,EV71疫苗上市后,对手足口病病原谱、手足口病相关的人肠道病毒抗原变异和遗传进化的持续监测至关重要。
        多价手足口病疫苗或为未来降低手足口病疾病负担的手段58, 59,不同动物模型的成功建立为联合疫苗研制奠定了基础60。目前我国多个研究机构和企业已开展多价手足口病疫苗的研制。北京微生物与流行病学研究所用嵌合EV71病毒样颗粒(即将EV71病毒样颗粒VP1衣壳蛋白的SP70抗原表位用CVA16病毒相应的部分替换)免疫小鼠,发现小鼠对EV71和CVA16产生了很强的Th1/Th2依赖性免疫应答61;上海巴斯德研究所使用杆状病毒昆虫细胞表达系统研制出EV71、CVA16、CVA6、CVA10四价VLP疫苗62,它们在小鼠的抗原特异性和清抗体应答持久性相当于之前研制的相应单价VLP疫苗,免疫血清对四种毒株有较强的中和作用。开发多价手足口病疫苗的挑战在于代表性毒株选择、免疫效果的强度和持续性评估、疫苗测试标准动物选择、疫苗生产、免疫技巧、未来可能的经济效益等方面。

(二)EV71疫苗的免疫人群和免疫程序  由于缺乏相应的临床研究,仍不清楚EV71灭活疫苗对6月龄以下婴儿是否同样安全并具有保护作用,故目前尚不推荐6月龄以下婴儿接种EV71疫苗。然而6月龄以下婴儿虽有母传抗体保护一旦感染EV71病毒,其重症率与死亡率与6个月~1周岁婴儿接近,高于其他年龄组2, 63;并且感染年龄越小,越容易伴随严重的症状与并发症。有学者建议有开展EV71疫苗在小月龄婴儿应用的临床桥接试验(clinical bridging study)64,探讨疫苗在小月龄婴儿的安全性、保护效力和成本-效益。
        目前的接种指南推荐6个月至5周岁的婴幼儿接种EV71疫苗,免疫程序为2剂次,间隔1个月。Ⅲ期临床试验及后续随访表明,接种疫苗后至少2年内,疫苗接种组中和抗体水平均显著高于安慰剂组。然而接种组中和抗体水平的维持可能是由于环境中野生EV71毒株刺激,疫苗大规模接种后环境中野生EV71毒株减少,这种刺激作用可能会削弱,故未来应当考虑增强免疫的必要性。

(三)扩大免疫规划  鉴于目前EV71疫苗良好的保护效果和安全性,不少文献讨论EV71疫苗纳入国家扩大免疫的可能。这些讨论围绕EV71相关手足口病疾病负担、现有EV71疫苗卫生经济学效应评价、疫苗产量、政府经济能力等方面展开6, 64。据估计2013—2015 年,全国由手足口病死亡病例造成的社会经济负担分别为14 858.6、31 896.7和8 510.4万元65;若EV71疫苗的有效疫苗成本(即包括疫苗生产、冷链运输和接种成本等在内的疫苗成本总和与疫苗保护效果之商)低于10.6(95%CI:9.7~11.5)美元,将EV71疫苗纳入免疫规划具有良好的成本效果66。另一项研究67对类似指标的估计值为8.3美元/剂,即16.6美元完成完整两剂的接种。除了使用不同模型,使用不同年份监测数据估计疾病负担也是两项研究结果差异的重要因素。然而,我国西北某些地区手足口病的发病率较低,开展EV71疫苗广泛接种可能会导致卫生资源的浪费67。应综合分析现有研究证据,包括血清流行病学研究、手足口病重症后遗症研究、国家疾病监测数据库分析、相关文献系统综述等,从操作层面和技术层面对公共卫生优先事项进行全面评估68

(四)EV71疫苗的国际推广  EV71疫苗由发展中国家独立研制的又一疫苗。为使在我国上市的EV71疫苗在国际上,尤其是其他手足口病高发国家获得认可,必须开展国际临床试验,以验证疫苗在不同环境、不同病原谱、不同EV71基因亚型、不同种族和民族的保护效果。然而,由于没有如葛兰素史克(Glaxo Smith Kline,GSK)、默沙东(Merck & Co., Inc.,MSD)等在疫苗研发、全球标准化、多中心临床试验和注册方面拥有大量经验的跨国公司参与,国产EV71疫苗面临着在其他国家的适用性未知、不同国家对疫苗的要求不统一以及各国的监测系统和检测方法不统一等诸多挑战[6]
        推动WHO建立EV71疫苗质量控制标准物质以及EV71疫苗生产和质量控制国际指南,对国产EV71疫苗在全球范围内获得认可具有重要意义。2015年,由中检院与英国生物制品检定所(National Institute for Biological Standards and Control,NIBSC)合作研制的WHO EV71血清中和抗体标准品制备成功、完成全球协作标定,并通过WHO生物制品专家委员会(Expert Committeeon Biological Standardization,ECBS)审评,该标准物质是中国首次主导研制的国际生物制品标准物质69;2019年,WHO ECBS建立了首个WHO EV71灭活疫苗国际标准品70;2020年4月,WHO发布了确保EV71灭活疫苗质量、安全性和疫苗效力的指南草案71。WHO的参与和认可,将促进我国自主研发的创新性疫苗走向世界。

六、总结与展望  EV71疫苗上市4年以来,通过临床研究和大规模应用已经证实了具有良好的免疫原性、安全性、保护效力、质量检测和评价结果,对防控EV71引起的手足口病,尤其是减少重症和死亡病例方面,发挥了积极的作用。故应对EV71疫苗使用制定明确规划,以疾病防控为目标,不断提升疫苗接种率,巩固来之不易的防控成果。同时,由于肠道病毒病原体的进化、重组和应用EV71疫苗带来的可能影响,手足口病的流行特征,尤其是流行株可发生改变,加强对手足口病流行趋势、抗原变异和遗传进化的持续监测,出台政策鼓励和推动多价手足口疫苗的研发,以进一步做好手足口病的防控工作。同时,应注重EV71疫苗安全性监测工作,开展疫苗安全性主动监测,探讨EV71疫苗本身及与其他免疫规划疫苗同时接种的安全性;仍有必要开展上市后更长时间的大型队列研究以及安全性监测,以探讨疫苗的免疫原性、安全性、保护效果和免疫持久性,以制定最有利的免疫策略。在EV71疫苗纳入扩大免疫之前,有必要向有接种意愿的家长讲解EV71疫苗相关知识,尤其应强调EV71疫苗只能预防由EV71引起的手足口病。

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