丙型病毒性肝炎（丙肝）是引起肝纤维化、肝硬化和肝癌的重要原因，该疾病危害民众的生命健康，造成了严重的公共卫生问题。自2011年首个针对丙型肝炎病毒（hepatitis Cvirus，HCV）的直接抗病毒药物上市以来，全球范围内丙型肝炎治疗领域获得了极速发展，许多国家和地区很快进入无干扰素的全口服直接抗病毒药物（direct-acting antiviral drug，DAA）时代^［1］。

一、WHO关于丙肝治疗的建议  从90年代的普通干扰素发展到现在的全口服直接抗病毒药物泛基因药物，HCV治疗可以实现真正意义上的临床治愈，目前的临床治愈率可达到95%以上，给消除丙肝公共卫生危害带来了巨大的机遇^［2］。伴随HCV治疗的快速进展，WHO已于2014、2016、2018年陆续更新了丙肝治疗指南。其中在2016年更新的指南里推荐优先使用全口服DAA方案，针对不同的基因型以及有无肝硬化的情况使用不同的治疗方案。2018年7月进一步更新了丙肝治疗的建议，主要涉及以下内容：对12岁及以上所有诊断为丙肝的患者，无论其处于什么疾病进展阶段，都应该提供治疗（强烈推荐，证据质量中等）；对18岁及以上的慢性丙肝感染者使用全基因型DAA方案进行治疗（有条件推荐，证据质量中等）；对于12~17岁青少年或体重至少35 kg的慢性丙肝感染者，WHO 建议：基因1，4，5和6型使用来迪派韦/索磷布韦（Sofosbuvir/Ledipasvir）治疗12周；基因2型使用索磷布韦/利巴韦林（Sofosbuvir/Ribavirin）治疗12周；基因3型使用索磷布韦/利巴韦林治疗24周（强烈推荐，证据质量低）。推荐使用全基因型DAA方案，指南里明确推荐了4种全基因型、全口服、不含干扰素的方案，分别为：索磷布韦/维帕他韦（Sofosbuvir/Velpatasvir）；索磷布韦/维帕他韦/伏西拉普瑞韦（Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir）；格卡瑞韦/哌仑他韦（Glecaprevir/Pibrentasvir）；索磷布韦/达拉他韦（Sofosbuvir/Daclatasvir）^［3］。
        WHO每两年更新一次基本药物目录，及时保障最有效、恰当药物的可及性。WHO于2019年7月发布新版基本药物目录，纳入7种DAA（表1），包括索磷布韦/维帕他韦、格卡瑞韦/哌仑他韦、索磷布韦和达拉他韦等指南推荐药物，但索磷布韦/维帕他韦/伏西拉普瑞韦目前仍未被纳入。

表1纳入WHO基本药物目录的丙型病毒性肝炎直接抗病毒药物^［4］

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二、DAA药品的市场动态  总体来看，全球对于DAA的使用正转变为全基因型方案，截至2018年12月，全基因型已经成为全球最主要使用的DAA组合。其中索磷布韦和达拉他韦两个药品在许多国家有自愿许可的授权，其仿制药成本和价格较低，索磷布韦/达拉他韦是目前最为广泛使用的组合。DAA方案在各国的可及性主要取决于药品的专利情况、是否获得自愿许可授权以及是否获得WHO预认证或在当地获批。
        不同国家和地区的丙肝主要基因型分布不同，对应的DAA方案类型也有差异。例如蒙古，丙肝主要基因型为1型（98%），其余为2型（2%），使用来迪派韦/索磷布韦即可，无需使用全基因型方案。而对于中国，丙肝不同基因型在各地区间差异较大，单个基因型的药物或者单种泛基因型药物可能不能满足各个地区的特定需求，因此全基因型是最好的选择。
        通过自愿许可，全球丙肝药品的可及性已取得较大进展。吉利德（Gilead）和百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb，BMS）与超过100个国家签署了自愿许可协议，允许其他生产商在协议国家中生产和/或销售索磷布韦，来迪派韦，维帕他韦（吉利德）和达拉他韦（百时美施贵宝）的仿制药。在这些国家，患者可以更低的价格购买上述DAA，极大程度地提高了DAA方案的可及性^［5］。截至2017年11月，仍有许多丙肝疾病负担较重的中等收入国家未被纳入自愿许可，如巴西、中国、哥伦比亚等，高昂的药品价格仍然是这些国家推广丙肝治疗的主要障碍。
        一些DAA在某些国家没有获得专利，使得仿制药厂商可以在未获得原研厂商自愿许可授权的情况下在当地进行生产，同时还允许向其他没有专利的国家出口仿制药。例如，在孟加拉，DAA没有申请专利保护；在埃及，也没有授予索磷布韦的关键专利，因此在这两个国家都可以购买相关仿制药。
        不同国家的监管体系不同，对药品保障的监管力度也不同，需重点关注仿制药的质量。目前已有一些厂家生产的仿制药通过了WHO的预认证，其中包括Mylan、Hetero等印度仿制药企，索磷布韦和达拉他韦等药品都通过了WHO预认证，这些仿制药品的质量能够得到保障。
        自愿许可显著降低DAA的价格。以索磷布韦/维帕他韦为例，在自愿许可下原研药12周疗程的价格为900美元，而印度仿制药（Natco，Hetero）12周疗程的价格仅为180美元。目前，全球范围内有62%的HCV患者所在国家能够以低于200美元/治愈疗程的价格获得仿制DAA方案，但主要集中于低收入国家和中低收入国家，而在未获得自愿许可的中高收入国家，DAA价格更为高昂。在中收入国家如阿根廷和巴西，12周SOF费用超过6 000美元。在经济合作与发展组织中的26个国家，2015年7月至2016年初12周索磷布韦的中位价格为42 017美元。欧盟国家就高价DAA产生的后果进行过调查，结果显示：所有国家均报销DAA治疗，但大多数国家对治疗标准严格控制，只限于专科医生处方使用，导致治疗可及性有限^［6］。
        DAA高昂的价格迫使不同国家采取不同策略和措施降低药品价格，提高治疗可及性。比如澳大利亚通过5年带量治疗价格协议（10亿澳元治疗62 000人）进行价格谈判，如果达到治疗目标人数，每人需要16 130澳元，约合11 700美元。按目前的治疗覆盖人数情况，估计费用约为每人8 000~9 000美元。马来西亚于2017年8月实行强仿，并于同年9月获得吉利德的自愿许可，治疗价格从12周54 000美元降低到300美元。此外，瑞士药物监管部门罕见地批准个人能够进口3个月的丙肝药物自用（而不是通常情况下的1个月限制）；在意大利，药物监管部门修改了相关规章，允许在国家卫生系统中尚不符合治疗条件的丙肝患者进口药品自用。

三、全球DAA药品价格趋势  全球DAA价格相差大，且持续下降，尤其是存在仿制药竞争的国家下降幅度最大。2016—2017年DAA 28 d量最低报价趋势如图1，原研药价格的降幅大于仿制药，而仿制药的价格远低于原研药，以达拉他韦为例，原研药由400美元降到120美元左右，而仿制药价格不到30美元^［5］。在美国^［7］、英国^［5］、中国、马来西药^［5］、巴西^［5］、埃及^［5］等未纳入自愿许可的国家，达拉他韦、索磷布韦、索磷布韦/维帕他韦原研药12周疗程的市场公布价格（截至2018年6月）差异较大，详见图2, 3, 4，高收入国家的价格普遍高于中高收入国家。数据显示美国和欧洲的DAA的定价高昂，但经过谈判和采购价格调整后，实际支付的价格要远低于公布定价。巴西的DAA价格也在近期下降，2019年1月宣布为50 000例HCV患者采购全基因型DAA的招标结果，吉利德以来迪派韦/索磷布韦 12周1 148.12美元，索磷布韦/维帕他韦12周1 470美元的价格中标^［8］。

图12016—2017年直接抗病毒药物28 d量最低报价趋势［5］

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图2未纳入自愿许可的部分国家达拉他韦原研药12周疗程市场公布价（截至2018年6月）

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图3未纳入自愿许可的部分国家索磷布韦原研药12周疗程市场公布价（截至2018年6月）

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图4未纳入自愿许可的部分国家索磷布韦/维帕他韦原研药12周疗程市场公布价（截至2018年6月）

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表2中国丙型病毒性肝炎直接抗病毒药物定价（截至2019年9月）

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四、讨论  各国采取了多种策略和措施旨在降低DAA药品价格，提高治疗可及性，但DAA治疗的推进却不尽如人意，覆盖面依然不高。全球接受DAA治疗的HCV患者数量在加速增加，2014—2017年累计接受治疗的患者数量约分别为20万、110万、170万、210万和500万^［9］。然而，以2016年为例，全球约有7 100万例感染丙肝，仅有19%的患者得到诊断，其中约13%开始治疗，与2030年要实现的目标差距较大^［5］。在中国所在的西太平洋地区，2016年丙肝患者为1 370万例，21%得到诊断，其中仅有9%进行治疗^［5］。此外，DAA治疗丙肝的覆盖面存在着很大的地区差异，低收入、中低收入、中高收入和高收入国家丙肝的诊断和治疗差异很大，即使在原研药、仿制药价格低、可及性很高的地区，进行DAA治疗的人数也较少，因此，除了价格以外，DAA治疗的推进还需考虑其他因素。
        除价格因素之外，消除丙肝面临的挑战包括（1）政治意愿和动力不足。很多国家资源有限，或者出于社会稳定或其他方面的考量，不愿意积极主动地开展患者发现和治疗工作。在重点人群如吸毒者中开展丙肝防治存在歧视等问题；（2）需要应对包括筹资在内的卫生系统问题。目前仅有部分国家建立了医疗保险，治疗的自费比例较高。如表3所示，在亚太地区，大部分国家的DAA治疗有国家筹资保障，但在老挝、柬埔寨、巴布新几内亚、菲律宾和越南主要仍需患者自付，治疗未能得到更好的普及；（3）需要面对可及性和服务提供的挑战。在检测可及性方面，缺乏保证质量的实验室服务和诊断，检测费用较高。在服务可及性方面，很多国家检测和服务提供模式尚未确定。在全基因型治疗的时代，在患者筛查、确诊、治疗和管理简化的前提下，由初级卫生服务机构实施诊断、治疗、管理是可行的。

表3亚太国家对丙肝直接抗病毒治疗的筹资情况

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