中华预防医学杂志    2021年01期 中国9个长寿地区80岁及以上人群血尿酸与认知功能受损的关联研究    PDF     文章点击量:789    
中华预防医学杂志2021年01期
中华医学会主办。
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陈晨 吕跃斌 李成橙 蔡军芳 张晓畅 刘迎春 路凤 赵峰 曹兆进 施小明
ChenChen,LyuYuebin,LiChengcheng,CaiJunfang,ZhangXiaochang,LiuYingchun,LuFeng,ZhaoFeng,CaoZhaojin,ShiXiaoming
中国9个长寿地区80岁及以上人群血尿酸与认知功能受损的关联研究
Association of blood uric acid and cognitive impairment in oldest-old aged 80 years and older in 9 longevity areas of China
中华预防医学杂志, 2021,55(1)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112150-20200724-01053
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投稿日期: 2020-07-24
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中国9个长寿地区80岁及以上人群血尿酸与认知功能受损的关联研究
陈晨 吕跃斌 李成橙 蔡军芳 张晓畅 刘迎春 路凤 赵峰 曹兆进 施小明     
陈晨 1
吕跃斌 1
李成橙 1
蔡军芳 1
张晓畅 1
刘迎春 1
路凤 2
赵峰 1
曹兆进 1
施小明 1
摘要: 目的  分析中国长寿地区80岁及以上人群血尿酸水平与认知功能受损的关联。方法  研究对象来自2017—2018年在我国9个长寿地区开展的“老年健康生物标志物队列研究”,共纳入1 622名血尿酸和认知功能得分数据完整的80岁及以上研究对象。通过问卷调查和体格检查,收集调查对象的人口学特征、生活方式及健康状况等信息;同时采集调查对象的静脉血以检测血尿酸等水平,采用基于教育程度的认知受损评价标准评定研究对象的认知功能受损情况,并采用二分类广义估计方程(GEE)分析血尿酸水平与认知功能受损的关联,并进一步分析不同年龄、体重指数(BMI)对象血尿酸水平与认知功能受损的关联。结果  1 622名研究对象年龄为(92.2±8.1)岁,其中男性656名(40.4%);血尿酸为(343.3±86.2)μmol/L;482名(29.7%)认知功能受损。二分类GEE模型分析结果显示,调整相关混杂因素后,与Q1组相比,Q2Q3Q4组的认知受损风险逐渐降低,OR(95%CI)值分别为0.99(0.71~1.33)、0.87(0.68~0.94)及0.69(0.48~0.85),且具有线性趋势(P<0.001);80~89岁年龄组、BMI<24 kg/m2组血尿酸水平与认知功能受损的关联更为显著(P交互值<0.05)。结论  在中国长寿地区高龄老年人中高血尿酸水平与认知功能受损患病风险呈负向关联。
关键词 :老年人, 80岁以上;横断面研究;长寿;血尿酸;认知功能受损
Association of blood uric acid and cognitive impairment in oldest-old aged 80 years and older in 9 longevity areas of China
ChenChen,LyuYuebin,LiChengcheng,CaiJunfang,ZhangXiaochang,LiuYingchun,LuFeng,ZhaoFeng,CaoZhaojin,ShiXiaoming     

Corresponding author: Shi Xiaoming, Email:shixm@chinacdc.cn
Abstract:Objective  To examine the association of blood uric acid (UA) and cognitive impairment (CI) among oldest-old adults in China.Methods  Data was collected in 9 longevity areas of China from Healthy Aging and Biomarkers Cohort Study (HABCS) conducted during 2017-2018. Finally,1, 622 elderly aged 80 years and older with complete information on blood UA and cognitive function score were included in this study. Information on demographic characteristics, lifestyle, and health status were collected through questionnaire and physical examination. Venous blood samples of the participants were collected to test blood UA level. Cognitive impairment (CI) was assessed using the Chinese Mini-Mental State Examination (MMSE) according to personal educational level. Generalized Estimating Equations (GEE) model for binary data was used to analyze the association of blood UA and CI, and further compared the associations among different age and body mass index (BMI) groups.Results  Of the 1 622 oldest-old, the mean age was (92.2±8.1) years, 656 (40.4%) were male, the mean level of blood UA was (343.3±86.2) μmol/L, and 482 (29.7%) oldest-old had CI. Compared with the lowest quartile of UA, the risks of CI in the second, third and highest quartiles were gradually reduced, the corresponding ORs and 95%CI were 0.99 (0.71-1.33), 0.87 (0.68-0.94) and 0.69 (0.48-0.85), respectively; and the linear trend test was statistically significant (P<0.001). Subgroup analysis showed that the effects of higher UA associated with lower risk of CI were stronger in younger oldest-old (aged 80-89 years) and thinner group (BMI<24) (Pinteraction<0.05).Conclusions  Blood UA was negatively associated with the risk of having CI in the oldest-old among the nine longevity areas of China.
Key words :Aged, 80 and over;Cross-sectional studies;Longevity;Uric acid;Cognitive impairment
全文

血尿酸(uric acid,UA)是人体分解由黄嘌呤氧化酶催化的嘌呤时产生的一种终末代谢产物。血尿酸水平取决于饮食中嘌呤摄入量与肾脏排泄量之间的平衡,尿酸产生过多或排泄减少均会导致高尿酸血症,进而导致痛风、肾脏病等的发生1。高尿酸血症和痛风一直被视为代谢综合征2和心血管疾病3, 4的独立危险因素。然而,血尿酸具有抗氧化特性,在人体中发挥重要的抗氧化作用5,因此,体内较高的血尿酸水平可能会降低发生认知功能损伤的风险6。不过,目前有关血尿酸水平与认知功能或老年痴呆的关系研究结果仍存在争议7, 8。最近的一项系统综述表明,尿酸可能在阿尔茨海默症和帕金森病中发挥神经保护作用,而与血管性痴呆症却具有神经损害作用9。对于血尿酸与认知功能的研究,既往研究结果显示血尿酸具有保护性10, 11, 12、损害性613、非线性14或无关联15。此外,目前对于血尿酸与认知功能的研究,在80岁及以上高龄老年人群中的流行病学研究较少16。为此,本研究利用以社区人群为基础的在中国9个长寿地区开展的“老年健康生物标志物队列研究”(Healthy Aging and Biomarkers Cohort Study, HABCS)探讨80岁及以上高龄老年人群血尿酸水平与认知功能受损的关系。

对象与方法  

一、对象  研究对象来源于HABCS研究,该研究采用目标随机抽样方法,于2017—2018年在中国老年学会评选认定的中国9个长寿地区(江苏省南通市如东县、山东省烟台市莱州市、河南省商丘市夏邑县、湖北省荆门市钟祥市、湖南省怀化市麻阳县、广西壮族自治区桂林市永福县、海南省澄迈县和四川省成都市都江堰市、广东省佛山市三水区)进行调查,选择所有自愿参加的≥100岁老人,就近(在同一个村庄或街道,或者同一个抽样县或城市)按照性别匹配与百岁老人及其他所有受访者无任何血缘关系的90~99岁、80~89岁和70~79岁老年人各1名以及65~69岁老年人0.5名,要求其年龄尾数与百岁老年人编号尾数相同,共纳入3 016名研究对象,具体抽样方法和步骤见参考文献[17]。本研究的排除标准包括血尿酸、简易精神状态评价量表(Mini-mental state Examination, MMSE)数据不全;年龄<80岁;BMI异常和血尿酸异常。最终纳入1 622名研究对象。本研究通过中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所伦理审查委员会审查(批号:201922),所有研究对象均签署书面知情同意书。

二、调查内容和方法  1.问卷调查:所有调查员均经统一培训,通过面对面访谈式调查收集对象一般特征(年龄、性别、婚姻状况、日常锻炼、体力活动睡眠等)、生活习惯(吸烟、饮酒)、患病情况等。使用MMSE测定调查对象认知功能,测量指标包括定位能力、注意力、计算能力、回忆能力和语言能力等5个方面,并对其进行评分,总分为 30分,分值越高代表认知功能越好。
        2.体格检查:由经验丰富的内科医生对调查对象进行体格检查。采用JL882立柱式机械身高计(天津津梁设备有限公司)测量调查对象身高;采用EB9005L电子人体秤(广东香山衡器集团股份有限公司)测量调查对象体重;采用汞柱式血压计(江苏鱼跃医疗设备股份有限公司)进行收缩压和舒张压测量,血压测量2次(间隔大于1 min),取2次血压测量的均值作为血压值。身高精确至0.1 cm,体重精确至0.1 kg,血压值取整数;测量腰围时,需要站在被访老人右侧,经脐部中心的水平围长,或肋最低点与髂嵴上缘两水平线间中点线的围长,用软尺测量;再站到被访老人左侧重复上述步骤。测量时要求被访老人不能吸气,测量的软尺不要扭转。其他各指标的详细测量方法及定义详见施小明等17研究。
        3.实验室检测:采集调查对象空腹静脉血5 ml,分离血浆后置于-20 ℃保存并运至首都医科大学临检中心统一检测。采用尿酸酶比色法检测血尿酸水平,氧化酶法测定空腹血糖浓度。

三、主要分析指标的定义及标准1.认知功能受损:采用基于教育程度的认知受损评价标准18:未受教育组≤17分;教育年限1~6年组≤20分;教育年限≥6年组≤24分,否则定义为认知正常;  2.腹型肥胖:男性腰围≥85 cm,女性腰围≥80 cm17
        3.高血压:根据《中国高血压防治指南》19,收缩压≥140 mmHg(1 mmHg = 0.133 kPa)或舒张压≥90 mmHg,或自我报告高血压且正在服药者;
        4.2型糖尿病:空腹血糖≥7.0 mmol/L,或自我报告糖尿病且正在服药者20

四、质量控制  问卷经过多次专家论证会论证和预调查,信度及效度较好。调查员经过统一的培训,考核合格后方可对调查对象开展调查。收集的问卷经由调查员审核,发现问题及时补充调查,国家级或省级项目组进行现场督导并对问卷进行随机质量抽查,抽查问卷份数为调查总样本数的5%以上。实验室检测制定严格的作业指导书,采用标准方法对血液样品进行检测。

五、统计学分析  采用Epidata 3.0进行数据双录入,核对无误后使用SAS 9.4 软件进行统计学分析。年龄、BMI、血尿酸符合正态分布,以xˉ±s表示,采用独立样本t检验比较认知功能正常组和受损组研究对象上述指标的差异;分类变量以频数(构成比)表示,采用χ2检验比较认知功能正常组与受损组研究组性别、现在吸烟、现在饮酒、日常锻炼、腹型肥胖、高血压、糖尿病等指标的差异。以是否认知功能受损为因变量,以血尿酸为自变量,考虑到研究对象在同一省份的聚集性,采用二分类变量的广义估计方程(Generalized Estimating Equations,GEE)(以Logit为连接函数)分析血尿酸与认知功能受损之间的关联,同时调整年龄、性别、现在吸烟、现在饮酒、日常锻炼、BMI、腹型肥胖、高血压、糖尿病及是否享有医疗服务等混杂因素,并进行分层分析(不同的年龄、性别和BMI组)。双侧检验,检验水准α=0.05。

结果  

一、基本情况  1 622名研究对象年龄为(92.2±8.1)岁,其中男性656名(40.4%);高血压、糖尿病及中心性肥胖的检出率分别为69.5%、11.2%和57.5%。与认知功能正常组相比,认知受损组年龄更大、女性比例更高,但BMI、吸烟、饮酒,中心性肥胖、高血压及糖尿病等慢性病的患病率较低(P值均<0.05)(表1)。

表1认知功能正常组与认知功能受损组高龄老年人群基本特征比较[名(%)]

二、研究对象的血尿酸水平  1 622名研究对象血尿酸水平为(343.3±86.2)μmol/L,认知功能正常组的血尿酸水平(346.3±82.4) μmol/L高于认知功能受损组(336.3±77.4)μmol/L(P=0.023)(表1)。

三、血尿酸水平与认知功能受损的关联  广义估计方程回归模型分析结果显示,调整相关混杂因素后,与Q1组相比,Q2Q3Q4组的认知受损风险逐渐降低,OR(95%CI)值分别为0.99(0.71~1.33)、0.87(0.68~0.94)及0.69(0.48~0.85),且具有线性趋势(P<0.001)(表2)。分层分析结果显示,与≥90岁和BMI≥24 kg/m2组相比,80~89岁和BMI<24 kg/m2组老年人血尿酸水平对认知功能受损之间的关联更强(P交互值均<0.05),其相应的血尿酸Q4组对应的OR(95%CI)值分别为0.63(0.30~0.87)和0.64(0.43~0.95),未发现性别对血尿酸水平与认知功能受损的关联存在修饰作用(P交互值=0.585)(表3)。

表2中国9个长寿地区80岁及以上人群血尿酸与认知功能受损关联的广义估计方程模型分析
表3中国9个长寿地区65岁及以上不同亚组人群血尿酸与认知功能受损关联[OR(95%CI)值]

讨论  本研究发现在我国80岁及以上的高龄老年人群中,高血尿酸水平与认知功能受损呈负向关联。亚组分析结果显示血尿酸水平对认知功能的保护性作用在80~89岁年龄组和BMI<24 kg/m2组中效应更强。国内外均有流行病学研究提示,血尿酸对认知受损具有保护作用。基于北京纵向老龄化研究Ⅱ(Beijing Longitudinal Study on Aging Ⅱ, BLSA Ⅱ)的10 039名年龄在55岁以上成年人的一项横断面研究结果显示21,认知功能受损组血尿酸水平[(302.30±82.80)μmol/L]低于认知正常组[(312.20±84.10)μmol/L]差异具有统计学意义;高血尿酸水平对认知受损有保护作用(OR=0.78,95%CI:0.62~0.96)。荷兰鹿特丹一项基于4 618名55岁以上成年人的队列研究发现16,在认知正常的人群中其基线血尿酸水平每增加1 μmol/L,其老年痴呆症的发生风险下降11%(HR=0.89,95%CI:0.80~0.99);在随访11年中未发生老年痴呆症的1 724人的亚组分析结果显示血尿酸水平与MMSE评分呈线性正相关,其基线血尿酸水平每增加1 μmol/L,其MMSE得分相应的增加0.04分,线性趋势具有统计学意义(P=0.015)。
        目前存在以下几种可能的生物学机制来解释高血尿酸水平对认知受损的保护作用。第一,血尿酸通过直接清除氧自由基和过氧化羟自由基并与铁离子形成稳定的络合物,在人体中发挥重要的抗氧化作用5。因此,体内存在更高的血尿酸水平可能会增强对氧化应激的保护作用,以此降低发生认知功能损伤的风险6。第二,营养状况可能在血尿酸-认知功能关系中存在潜在的中介作用。低尿酸血症是血液中血尿酸水平偏低的状态,被视为营养状况不良公认的生物标志物22。而营养不良又是在老年认知功能受损或老年痴呆症患者中一个常见的问题,其标志着认知功能受损的一项长期不良预后23。因此,低血尿酸水平与较差的认知功能之间的关系可能反映出营养不良状况的存在。第三,嘌呤代谢的遗传缺陷也可能是导致神经功能障碍的潜在病理生理途径。尿酸盐转运子基因URAT1(Urate transportae 1)的缺陷可能会导致出生时血液中尿酸水平较低24,而这种先天性缺陷通常会与肾结石和运动引起的急性肾衰竭(exercise-induced acute renal failure,EIARF)形成并发症25,而EIARF又与可逆性后脑白质综合征常常并发,已有研究推断长期血尿酸水平过低会给神经系统带来不良后果25, 26
        本研究纳入了样本量较大的高龄老人,尤其是90岁以上老人,为探索易于监测且易于实施干预的影响老年人群认知功能的生物标志物提供了线索。但是,本研究存在一定的局限性:首先,没有全面的神经心理学测试,因此无法掌握认知功能的详细部分和所处的具体临床前阶段的状况;其次,可能还存在部分残余混杂,本研究没有收集有关APoE、URAT1基因型的信息或降血尿酸药物服用信息,而这些可能是血尿酸与认知功能受损关联的混杂因素27;最后,纳入分析与未纳入分析的老年人群在教育程度和肥胖程度等特征差异存在统计学意义,提示本研究设计可能存在选择偏倚,所以在结果的外推上需要谨慎。
        综上所述,本研究结论显示在中国9个长寿地区80岁及以上高龄老年人群高血尿酸水平与认知功能受损患病风险下降存在关联,提示在中国高龄老人中保持适当的高血尿酸水平对于降低认知功能受损患病风险和改善神经退行性疾病的临床疗效可能具有益处。

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