血氧饱和度（oxygen saturation，SpO₂）是血液中被氧结合的氧合血红蛋白的容量占全部可结合的血红蛋白容量的百分比，即血液中血氧的浓度。动物实验研究结果显示，重症监护中的犬SpO₂降低与死亡率增加相关^［1］。在心力衰竭合并左心室功能减退患者中发现，夜间低氧血症与全死因死亡率相关^［2］，术前低SpO₂的患者死亡率较高^［3］。纳入了心血管疾病、除肺癌的癌症、肺部疾病等死因的10年随访数据显示，SpO₂是全死因死亡率的重要预测因素^［4］。然而，既往研究多基于手术或围手术期的患者，具有样本量较小、没有亚组人群分析等局限性，基于一般人群的SpO₂与死亡的关联性研究十分有限。为更好阐释SpO₂与老年人死亡的关系，本研究利用中国老年健康生物标志物队列研究（Healthy Aging and Biomarkers Cohort Study，HABCS）数据进行分析，对SpO₂与老年人全死因风险关系的主要结果进行了报告。

对象与方法  

一、对象  研究对象来源于HABCS研究，该研究采用目标随机抽样方法，在中国老年学会评选认定的中国9个长寿地区（江苏省南通市如东县、山东省烟台市莱州市、河南省商丘市夏邑县、湖北省荆门市钟祥市、湖南省怀化市麻阳县、广西壮族自治区桂林市永福县、海南省澄迈县、四川省成都市都江堰市、广东省佛山市三水区）进行调查，选择所有自愿参加的≥100岁老人，就近（在同一个村庄或街道，或者同一个抽样县或城市）按照性别匹配与百岁老人及其他所有受访者无任何血缘关系的90~99、80~89和70~79岁老年人各1名以及65~69岁老年人0.5名，要求其年龄尾数与百岁老年人编号尾数相同。2009—2017年共调查了6 673名研究对象，其中包括1 635名百岁老人、1 595名90~99岁老人、1 564名80~89岁老人以及1 879名65~79岁老人，具体抽样方法和步骤见参考文献［5, 6］。HABCS研究通过中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所伦理审查委员会审查（批号：201922），所有研究对象（或其亲属/照料者）均签署了知情同意书。本研究使用的是以2012年为基线，2014年进行随访的数据，具体的纳入标准包括年龄≥65岁；在基线调查时进行了SpO₂检测；至少完成一次随访调查，最终共纳入2 287名研究对象。

二、主要研究内容与方法  1.问卷调查：调查内容包括一般人口学特征（年龄、性别、居住地、教育程度和婚姻状况）、生活行为方式（吸烟、饮酒和体育锻炼）、认知功能受损、日常活动能力（activities of daily living，ADL）以及慢性病（高血压、糖尿病、心脏病和卒中）患病情况。
        2.体格检查：包括身高、体重、腰围和血压等，参考《国家基本公共卫生服务规范（第三版）》中《居民健康档案管理服务规范》进行测量。
        3.实验室检测：实验室分析由首都医科大学中心临床实验室根据标准实验流程完成。采用指夹式脉搏血氧仪（Model 9570 Oximeter，美国Nonin Medical Inc公司）测量SpO₂，要求仪器稳定运行60 s后记录结果。SpO₂≥ 94%定义为正常，SpO₂<94%定义为异常^［7］。

三、主要分析指标与定义  1.死亡和失访定义：在2014年的随访调查中确定调查对象的生存状态，对死亡老人家属进行死亡问卷调查，通过与家属、村医或其他医疗卫生机构医务人员进行面对面访谈，收集死亡日期和死亡原因等信息。本研究的终点为全死因死亡（含意外死亡）。对无法联系到本人或老人的家属则定义为“失访”。研究对象失访或尚存活被定义为“删失”或“截尾数据”。
        2.协变量的判断标准：（1）ADL失能：采用Katz编制的ADL量表^［8］进行评估。现场调查人员询问研究对象在以下活动中是否遇到困难或需要帮助：洗澡、穿衣、上厕所、室内活动、控制大小便和吃饭。通过询问研究对象完成上述活动有无困难判断ADL是否受限。总分范围14~56分，<16分为完全正常，≥16分为有不同程度的功能下降。（2）认知功能受损：采用简易精神状态评价量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）进行测量，其内部一致性系数为0.99，重测信度为0.91，MMSE得分范围从0到30分^［9］。不同教育程度调查对象认知功能受损的划分限值为：文盲组（未受教育）≤17分；小学组（教育年限≤6年）≤20分；中学及以上组（教育年限>6年）≤24分^［10］。（3）肥胖：男性腰围≥90 cm或女性腰围≥85 cm为中心型肥胖；BMI在18.5~23.9 kg/m²之间为正常体重，24.0~27.9 kg/m²之间为超重，≥28.0 kg/m²为肥胖^［11］。

四、质量控制  质量控制的总原则是采取统一的调查方案、培训方案和调查方法。在正式调查之前，制定统一的经专家审核论证的调查方案和问卷，采购统一的测量设备，调查员经过严格培训；现场调查时，调查员按照工作手册执行调查，质控小组对问卷进行100%复核；调查结束后，调查问卷进行统一录入、核实和清理。经严格审核、数据录入后，对拟入库保存的问卷进行登记。

五、统计学分析  采用Epidata 3.0进行数据双录入，核对无误后使用SAS 9.4软件进行统计学分析，缺失数据使用链式方程多重插补方法进行填补。年龄、血红蛋白、BMI、腰围、SpO₂符合正态分布，以xˉ±s表示，采用方差分析比较失访、存活和死亡组对象上述指标的差异；分类资料采用率/构成比表示，采用χ2检验比较失访、存活和死亡组对象教育程度、婚姻状况等分类指标的差异。以全死因死亡为因变量，以SpO₂（分为异常组、正常组，以正常组为参照）为自变量。采用限制性立方样条拟合Cox模型来评估不同SpO₂截点与全死因死亡的关系，采用Kaplan-Meier法评估随访期间死亡的发生率，并用log-rank检验比较血氧饱和度正常组和异常组生存曲线的差异。采用Cox比例风险模型分析SpO₂与全死因死亡的关系，模型1为未调整结果；模型2调整了性别、年龄、教育程度、婚姻状况、吸烟、饮酒、身体锻炼、中心型肥胖、全身性肥胖、贫血、认知功能和ADL。按年龄（65~79、80~89和90岁及以上）、性别进行分组，分析不同亚组SpO₂与全死因死亡的关系。敏感性分析排除了过早死亡的影响，即剔除随访者中小于70岁死亡的人群。双侧检验，检验水准α=0.05。

结果  

一、基本情况  2 287名研究对象年龄为（86.5±12.2）岁，其中男性1 006名（44.0%）、女性1 281名（56.0%）。随访3年后，452例死亡，1 434人存活，401人失访，3年全死因死亡率19.8%，随访率82.5%。与失访组相比，存活组的性别、年龄、SpO₂、教育程度的构成比与失访组相同，死亡组的女性、高年龄、低SpO₂、无配偶、认知功能受损和ADL受限的比例较高（P值<0.001）。详见表1。

表1中国9个长寿地区不同随访状态的65岁及以上老年人群的基本特征比较

表选项

二、不同SpO₂状态对象的基本特征和死亡率比较  2 287名研究对象正常、异常组SpO₂分别为（96.3±1.3）%、（90.6±4.3）%。与SpO₂正常组相比，异常组女性、高年龄、未受教育、无配偶、不吸烟、不饮酒、不锻炼、认知功能受损、ADL受限、贫血、支气管炎/肺炎、心脏节律不规则的比例较高（P<0.05）（表2）。SpO₂正常组死亡率为17.4%（343例），男、女性死亡率分别为14.7%（130例）、19.6%（213例）；异常组死亡率为34.6%（109例），男、女性死亡率分别为23.1%（28例）、41.8%（81例）。在总人群和分性别人群中，SpO₂正常组死亡率均低于异常组，详见图1。

表2中国9个长寿地区65岁及以上老年人群血氧饱和度正常组与异常组的基本特征比较

表选项

图1中国9个长寿地区65岁及以上老年人群血氧饱和度正常组和异常组的生存曲线比较（图A、B、C分别为总人群、男性和女性）

图选项

三、SpO₂对死亡风险影响的多因素Cox比例风险回归模型分析  限制性立方样条拟合Cox模型分析结果显示，SpO₂与全因死亡风险呈线性关联，SpO₂越高，死亡风险越低，详见图2。Cox比例风险回归模型结果显示，调整混杂因素后，与SpO₂正常组相比，异常组死亡风险HR值为1.62（1.31~2.02）；进一步分亚组进行分析，结果显示男、女性死亡风险HR值分别为1.49（0.98~2.26）、女性为1.71（1.30~2.26）；65~79、80~89、90岁及以上老人的死亡风险HR（95%CI）值分别为2.70（0.98~7.44）、1.22（0.63~2.38）、1.72（1.35~2.19）。见表3。

图2中国9个长寿地区65岁及以上老年人群血氧饱和度与全死因关联的限制性立方样条Cox比例风险回归模型分析（图A、B、C分别为总人群、男性和女性）

图选项

表3中国9个长寿地区65岁及以上老年人群 SpO₂与全死因风险的关联［HR（95%CI）］

表选项

四、敏感性分析  为避免过早死亡对结果的影响，在敏感性分析中排除了184例过早死亡（<70岁）的研究对象，全人群、分性别和年龄别人群的研究结果均保持稳健。见表4。

表4中国长寿地区65岁及以上老年人群SpO₂与全死因风险的关联的敏感性分析［HR（95%CI）值］

表选项

讨论  本研究利用HABCS项目中9个长寿地区2 287名65岁及以上人群调查数据分析了SpO₂与死亡风险的关联强度。结果表明，SpO₂异常增加老年人死亡风险，提示在一般老年人群中，SpO₂异常是老年人群全因死亡率的独立预测指标。
        低SpO₂是心肺疾病的标志之一，心肺疾病是老年人群死亡的重要原因之一。研究表明，33%的死亡是由心血管疾病引起的，14%的死亡是由肺癌和慢性阻塞性肺病引起的^［4］。有研究发现，在心血管疾病^［2］、肺部疾病和癌症^［4］等患者中，低SpO₂会增加死亡风险。可能的原因为，心血管疾病容易诱发心力衰竭，进而影响肺功能从而导致SpO₂降低。Smith等^［12］发现住院患者中SpO₂<96%可增加死亡风险；而急诊患者中，低SpO₂导致死亡率增加^［13］。另外也有研究发现SpO₂不是心血管病死亡的独立测因子，但与心力衰竭死亡存在一定相关性^［14］。纳入10 701名成年人的一项队列研究显示，睡眠时低SpO₂是预测心脏猝死的重要指标^［15］。夜间SpO₂<93%、最低SpO₂<78%分别造成的死亡HR值为2.93和2.60^［16］。根据SpO₂和肺活量测定判定肺功能是否低下，发现肺功能低下与肺部疾病引起的死亡有关^［2］。肺癌的发生与呼吸系统疾病相关，但肺癌患者如有严重呼吸系统疾病则会限制治疗方式和手术，降低SpO₂，从而降低生存率；SpO₂已经被证明是肺癌生存率的预测因子^［17］。因此，SpO₂异常与死亡的关联，可能是由于心肺疾病影响了肺功能从而导致SpO₂降低，最终导致死亡风险增加。
        SpO₂反映了机体氧气输送和氧气消耗之前的平衡，有研究表明炎症会打破这种平衡，提示低SpO₂与死亡的关联可能与机体炎症有关。由于机体炎症，全身供氧和耗氧失衡^［1］，导致发生一系列应激反应。以缺氧/低氧血症、高碳酸血症、交感神经张力增加、伴有内皮功能障碍和凋亡等特点的慢性炎症，可能会加速动脉粥样硬化过程、血管和心脏重构以及心律失常^［2］。推测由于炎症反应导致SpO₂异常，进而影响心肺功能导致死亡率升高。本研究也发现，SpO₂异常组人群的支气管炎、肺气肿、哮喘病、肺炎及心脏节律不规则等疾病的患病率较高。
        本研究发现，女性的死亡率较男性高，这与以往的研究不一致^［14］。以往研究显示男性死亡率较高可能由于抽烟等不良习惯造成；而本研究中得到相反结果，提示应更多关注我国老年女性的血氧饱和度状态。分年龄分析后发现SpO₂异常是各个年龄组老人的危险因素，尤其是对“年轻”老人，即65~79岁年龄组影响最大，与以往的研究一致^［18］，提示“年轻”老人的血氧饱和度应得到较多关注。
        此外，本研究的结果显示，教育程度较低、无配偶和ADL失能的老年人群SpO₂异常率较高。教育程度是社会经济地位的指标之一，社会经济地位低者一般享受医疗和营养等条件较差；而无配偶、ADL失能则在一定程度上也会影响生活质量和机体机能，导致成为低SpO₂群体，从而间接影响生存率。
        本研究SpO₂是在调查对象静态时进行测定，而静态时的SpO₂可预测活动时^［19］和夜间^［20］的SpO₂，因此具有一定的外推性。本研究利用队列观察发现SpO₂异常是造成全死因死亡的危险因素，同时，还需通过进一步研究进行疾病归因死亡分析，以更好地诠释不同疾病与全死因死亡的关联。不过，本研究存在一些不足之处：（1）可能存在一些混杂因素未调整，如经济因素及基因等生物学因素，它们与血氧饱和度和死亡的关系均存在关联；（2）研究对象可能会在两次调查间隔的任何时间发生血氧饱和度水平的升高或降低而无法获得确切的发生日期，这可能会影响目前的结果；（3）高龄老人可能患有各种慢性病，很难评估其根本死亡原因，因此，本研究并未进行归因死亡分析。