静息心率（resting heart rate，RHR）是体格检查的必检项目之一，也是评估心血管功能最易测量和获得的参数^［1］，静息心率增快能够反映交感神经系统持续性的兴奋^［2］。流行病学研究发现，静息心率偏快与心脑血管疾病、高血压和糖尿病等多种慢性疾病的发生相关^{［3, 4, 5］}，静息心率是心血管病因死亡以及全因死亡的独立预测因素^{［6, 7, 8］}。近年来，更多的指南将心率纳入慢性疾病患者健康状况的整体评估体系^{［9, 10, 11］}。目前开展的大多数相关研究，人群年龄均不超过70周岁^［12］，国内外缺乏80岁以上高龄老人静息心率与全因死亡风险的研究。随着我国老龄化进程加快，80岁以上高龄老人占所有老年人的比重越来越高，该群体的健康与死亡风险研究应当得到重视^［13］。因此，本研究基于前瞻性队列研究设计，采用中国老年健康影响因素跟踪调查（Chinese Longitudinal Health Longevity Survey，CLHLS）数据，探讨静息心率与全因死亡之间的关联。

对象与方法  

一、研究对象  研究对象来自中国老年健康影响因素跟踪调查（CLHLS）。CLHLS是一项全国性的大型纵向队列研究，覆盖全国85%左右的人口，1998年的基线调查中CLHLS在22个调研省份中随机抽取一半的市/县作为调查点，对所有的百岁老人进行入户调查，并按照制定的抽样设计原则就近为老人匹配一位性别相同的八旬及九旬老人进行同样的调查访问，在随后进行的跟踪调查中对已纳入对象进行随访（死亡对象则访问家属），同时补充新的调查对象，具体的研究设计和抽样方法可见参考文献^{［14, 15, 16］}。本研究采用该调查七次（1998、2000、2002、2005、2008、2011和2014年）调查追踪随访数据，纳入数据完整的调查对象并剔除离群值。1998—2014年期间共调查43 487名对象，纳入标准为：（1）年龄≥80岁；（2）基线静息心率未被诊断为心律不齐，且平均静息心率在40至150次/min之间；（3）至少完成一次随访调查。最终共纳入研究对象17 886名。本研究经北京大学生物医学伦理委员会（批号：IRB00001052-13074）和杜克大学-新加坡国立大学伦理委员会（批号：12-260E）批准，所有研究对象均签署知情同意书。

二、基线调查  1.问卷调查：由经过统一培训并考核合格的调查员采用入户调查的方式，收集调查对象包括个人基本状况（年龄、性别和民族等）、对现状评价及性格特征、认知能力、生活方式、日常生活自理能力（activities of daily living，ADL）、个人背景及家庭结构等信息。
        2.体格检查：由经过专业培训的测量人员对研究对象进行体格检查，记录身高、体重、腰围、坐高、血压和静息心率等数据。

三、主要分析指标及定义  1.静息心率的测量及分组：（1）测量方法：使用统一规格的电子血压计，要求被测者测量前1小时内避免剧烈的运动、锻炼、进食或引用含有咖啡因的饮料。测量时精神放松，避免用力、说话和移动，保持标准的测量姿势，袖带中心与心脏保持同一水平面，并且与手臂之间能自由伸进一根手指，连续测量两次，中间间隔一分钟。血压计自动记录测量时间内脉搏波的峰值，并根据测量时间内脉搏波的个数计算静息心率，读取血压计表盘上的读数并取平均值。（2）分组：根据调查对象在基线检测中的静息心率次数，由慢至快将纳入对象分为6个亚组，分别为40~59、60~69、70~79、80~89、90~99、≥100次/min以上，并以静息心率60~69次/min为参照组^［1］。
        2.死亡信息及生存时间的收集：通过随访确定调查对象是否存活，对存活的老人继续进行问卷调查和身体测量，具体方法同基线调查。对死亡老人的家属进行死亡问卷调查，通过与家属、村医或其他医疗卫生机构医务人员进行面对面访谈，收集死亡日期和死亡原因等信息。对无法联系到本人或老人的家属定义为失访。本文死亡结局的收集截至2014年的随访调查，死者的生存时间定义为从第一次接受调查到死亡日期，存活或失访者定义为截尾。
        3.协变量的标准与定义：（1）社会人口特征变量：包括年龄、性别、婚姻状况、教育程度、居住地和居住方式。已婚者婚姻状况为“已婚并与配偶居住”，离婚、丧偶或从未结过婚定义为“其他”；没有接受过任何教育定义为“未接受正规教育者”，接受过正规教育定义为“受教育一年及以上”；居住地分为“农村”和“城市”；居住方式分为“独居”和“与家人同住”。（2）生活方式变量：包括是否锻炼身体、食用蔬菜及水果的习惯，是否吸烟、饮酒、BMI、有无认知受损以及ADL失能。锻炼身体包括散步、打球、跑步和练气功。用1到4分的量表代表频率，分别代表“经常”“较经常”“有时”“几乎不”，研究将“经常”和“较经常”定义为“是”，把“有时”和“几乎不”定义为“否”。食用蔬菜、水果的选项同锻炼身体情况。吸烟和饮酒的选项分为“从不接触”“仍在接触”“已经戒掉”。将BMI转换为分类变量，<18.5 kg/m²代表体重过低，18.5 kg/m²≤BMI<24 kg/m²代表正常，≥24 kg/m²代表超重或肥胖^［17］。基于国际上通用的简易精神状况评价量表（Mini-mental state examination，MMSE）对认知状况进行评价，MMSE得分<18分定义为认知功能受损。ADL以洗澡、穿衣、上厕所、上下床、室内走动、控制大小便和吃饭6个方面衡量，若被访者回答有一项及以上需要他人帮助则视判断为ADL失能，否则视为完好。（3）健康状况：高血压、糖尿病、脑卒中、心血管疾病及呼吸系统疾病的患病情况。判断是否患病以患者自报为标准。

四、质量控制  严格控制基线调查与随访调查的各个环节，所有调查员在参与调查前均经过统一培训，由受专业培训的工作人员进行体格检查，调查员在上交问卷前需检查全部问题是否如实填写，存在问题的对象需补充调查，有国家级或省级项目组现场督导和随机抽查问卷质量，抽查问卷份数占当地调查总样本数的5%以上^［18］。

五、统计学分析  采用Epidata3.0软件双录入数据，采用SPSS 24.0软件进行统计分析，对有缺失数据的个案在统计检验中做删除处理。采用精确法计算每位研究对象的观察人年数。对象进入队列的时间为其首次接受调查的时间，退出队列时间为死亡时间、失访时间或随访截至时间（2014年12月）。年龄为非正态分布数据，采用M（P₂₅，P₇₅）表示，分类资料采用构成比/率表示。采用Mann-Whitney U检验分析死亡组与存活组年龄的差异，采用χ2检验比较死亡组与存活组其他人口学特征、生活行为方式、功能状态及患慢病情况的差异。采用Spearman相关分析两次静息心率测量值的关系。以静息心率次数为自变量，是否发生死亡为因变量，调整年龄、性别、婚姻、饮食习惯、吸烟、饮酒、锻炼和患病等协变量，采用Cox比例风险回归模型分析静息心率与全因死亡之间的关系。进一步按性别、年龄（80~89岁、90~99岁和>100岁）进行分层分析。Kaplan-Meier生存曲线提示满足等比例风险假定。剔除患有心脏病、高血压、脑卒中、随访6个月内死亡的人群进行敏感性分析。双侧检验，检验水准α=0.05。

结果  

一、基线情况  17 886名研究对象年龄M（P₂₅，P₇₅）为92（86，100）岁，其中女性10 531名（58.9%）。16年随访期间共计13 598名老年人死亡，死亡密度为195.5/1 000人年。Spearman相关分析显示两次静息心率测量值呈正相关（r_s=0.908，P<0.001）。不同结局事件随访对象平均年龄、是否接受过正规教育、婚姻状况、居住地、独居情况、饮酒情况、发生认知受损、ADL受限、日常锻炼情况、食用蔬菜、水果习惯、BMI水平、自报患有高血压、糖尿病、心血管疾病、脑卒中和呼吸系统疾病等特征的差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表11998—2014年不同随访结局80岁及以上高龄老人的基本特征比较［名（%）］

表选项

二、研究对象静息心率与死亡风险关联的多因素Cox比例风险回归模型研究  调整年龄、性别、静息心率、饮酒、吸烟、BMI、教育程度、食用水果蔬菜习惯、锻炼、居住地、婚姻状况、独居情况、日常活动能力和患病等协变量后，与静息心率60~69次/min组相比，静息心率70~79次/min、80~89次/min、90~99次/min、≥100次/min的HR（95%CI）值分别为1.062（1.018，1.108），1.091（1.038，1.147），1.231（1.135，1.336）和1.245（1.079，1.436），死亡风险分别增加了6.2%，9.1%，23.1%和24.5%（P_趋势值<0.001）（表2）。

表2中国80岁及以上高龄老人死亡影响因素的多因素Cox比例风险回归模型分析

表选项

三、研究对象静息心率与死亡风险关联的分层分析  按性别分层后，与静息心率60~69次/min组相比，男性静息心率80~89次/min组和90~99次/min组发生全因死亡风险的HR（95%CI）值分别为1.09（1.01，1.18）和1.17（1.02，1.34）（P_趋势值<0.001）；女性静息心率70~79次/min组、80~89次/min组、90~99次/min组和≥100次/min组发生全因死亡风险的HR（95%CI）值分别为1.07（1.01，1.13）、1.09（1.02，1.16）、1.27（1.15，1.41）和1.36（1.14，1.62）（P_趋势值<0.001）。似然比校验未发现静息心率与性别间存在交互作用（P=0.078）（表3）。

表3不同性别人群静息心率对死亡影响因素的多因素Cox回归分析

表选项

表4不同年龄人群静息心率对死亡影响因素的多因素Cox回归分析

表选项

四、敏感性分析  在17 886名研究对象的基础上，分别剔除954名患有心血管疾病者（368名男性、480名女性）、2 509名高血压患者（978名男性、1 426名女性）、756名脑卒中患者（314名男性、337名女性）、756名调查后6个月内死亡者（342名男性、565名女性）后，进行敏感性分析，结果较为稳健。见表5。

表5静息心率与全因死亡率的调整死亡风险敏感性分析［HR（95%CI）值］

表选项

讨论  本研究发现，高龄老人全因死亡发生风险随静息心率次数增加而上升，在调整人口学特征、生活行为方式、功能状态及慢性病患病情况后，这种关联仍然存在。该结论与其他在低年龄段人群中开展的研究一致^{［6， 19, 20, 21, 22］}。Benetos等^［20］研究发现，在法国人群中，静息心率是预测男性和女性全因死亡与心血管死亡的独立预测因素，但在男性人群中作用更强，本研究未得到类似结论，可能是由于高龄老人中女性居多，存在偏倚。Okamura等^［21］研究发现，静息心率对全因死亡的影响在老年人群中不显著（≥60岁），在中年人群中（30~59岁）显著。但中国一项基于年龄分层的研究发现^［22］，静息心率过快是老年人而非年轻人全因死亡和心血管事件的独立危险因素。这种不一致可能来自各种慢性疾病对心率的干扰，老年人又是慢病的高发人群。此外，本研究进一步探讨了不同高龄组老人静息心率次数与全因死亡风险的关系。结果显示，三组人群的死亡风险都随静息心率次数的上升而升高。其中在80~89岁人群中相对90~99岁以及≥100岁人群显著，提示静息心率次数与全因死亡风险的关联可能受到年龄修饰作用的影响，但具体机制尚不明确，高龄老人的年龄因素对静息心率与全因死亡风险的影响还有待深入探究。
        本研究进一步补充了基于中国人群的、高龄老人静息心率与死亡关系的证据，是一项基于社区开展且具有较好全国代表性的前瞻性研究。在设计阶段就考虑了年龄、性别等因素的分层问题，并调整了潜在的混杂因素，强化了现有证据。但本研究也具有局限性：首先，心率存在波动性，个体的测量结果受多种因素影响，本研究无法对这种差异进行控制。但研究测量两次静息心率采纳平均值，且Spearman相关分析显示两次静息心率测量值呈正相关，在一定程度上控制了测量偏倚。第二，疾病史为调查对象自报，可能存在信息偏倚；第三，未对死因分类以探讨静息心率与不同死因风险间的关系；最后，可能存在其他影响静息心率与死亡之间关系的混杂因素未加控制。
        综上所述，高龄老人的静息心率次数与全因死亡的发生风险相关联，这种关联随年龄增加而减弱。提示对于心律正常的高龄老人，传统上划分的正常静息心率范围（60~100次/min）仍有增加死亡风险的可能性，当体格检查发现高龄老人心率过快时，应特别针对可能引起心率增快的疾病进行筛查，积极进行慢性病及其共病的预防和治疗，增加老人的预期寿命。同时对于心率过快同时伴明显临床症状的老人，可以酌情考虑采取一定的药物干预手段控制心率。