中华预防医学杂志    2021年01期 血常规及肝肾功能检测在新型冠状病毒肺炎病情预判中的应用    PDF     文章点击量:785    
中华预防医学杂志2021年01期
中华医学会主办。
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梁运来 马雅婷 黄康康 罗惠丹 王爱民 熊曾 罗毅 易斌
LiangYunlai,MaYating,HuangKangkang,LuoHuidan,WangAimin,XiongZeng,LuoYi,YiBin
血常规及肝肾功能检测在新型冠状病毒肺炎病情预判中的应用
The clinical application of blood routine and liver and kidney function test in COVID-19 disease prediction
中华预防医学杂志, 2021,55(1)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112150-20200629-00947
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投稿日期: 2020-06-29
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血常规及肝肾功能检测在新型冠状病毒肺炎病情预判中的应用
梁运来 马雅婷 黄康康 罗惠丹 王爱民 熊曾 罗毅 易斌     
梁运来 1
马雅婷 1
黄康康 1
罗惠丹 1
王爱民 2
熊曾 3
罗毅 4
易斌 1
摘要: 目的  探讨血常规和肝肾功能等常规指标对新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者的辅助诊断和病情预测的临床价值。方法  回顾性研究,收集2020年1月28日至2月14日中南大学湘雅医院的COVID-19患者30例、其他病毒性肺炎29例、甲型/乙型流感患者35例及往期健康体检者25名,采用SNK-q等方法分析4组人群及COVID-19各亚组间血常规、肝肾功能及其他炎性指标的差异。结果  中性粒细胞计数在COVID-19组、甲乙流组和其他类型病毒性肺炎组中逐步递增,且COVID-19组与其他病毒性肺炎组间差异具有统计学意义(H=-19.064,P<0.05);而淋巴细胞计数则在对照组、甲乙流组、其他病毒性肺炎组及COVID-19组中逐步递减,此外DB、UA及GLU在各组间也存在一定差异;亚组分析显示COVID-19患者肺部累及范围+~++者与肺部累及范围+++~++++者组间N(F=9.581,t=-0.152,P<0.05)、N%(F=5.723,t=-0.600,P<0.05)、NLR(F=4.773,t=-1.161,P<0.05)、PCT(F=17.464,t=-1.477,P<0.05)及CRP(F=7.656,t=-1.973,P<0.05)差异具有统计学意义,COVID-19临床分型中轻型、普通型患者与重型、危重型患者组间NLR(F=63.931,t=-2.815,P<0.01)、AST(F=15.704,t=-1.930,P<0.01)、ALT(F=35.551,t=-2.199,P<0.01)、LDH(F=7.715,t=-2.703,P<0.05)及GLU(F=6.306,t=-5.116,P<0.05)差异具有统计学意义;相关分析显示临床分型与影像学分期均与NLR(r=0.406,P=0.026;r=0.397,P=0.030)、ALT(r=0.403,P=0.049;r=0.418,P=0.047)、LDH(r=0.543,P<0.01;r=0.643,P<0.01)及GLU(r=0.750,P<0.01;r=0.471,P=0.042)显著相关;从所有纳入指标中共提取出5个主成分,综合信息提取率为82.86%,其中载荷量较大者有Ur、PCT和CRP(PC1);ALT、AST和GLU(PC2);N%、L%、L和NLR(PC3),表明急性感染指标、肝功能和血常规对疾病监测具有一定的提示作用。ROC曲线分析结果表明,N+TB+Urea的联合检测为区分COVID-19与其他病毒性肺炎的最佳方案;N+L+UA的联合检测则为区分COVID-19与甲乙流患者的最佳方案;在评估病情方面,NLR+LDH+GLU+ALT的联合检测为区分临床分型轻型、普通型患者与重型、危重型患者的最佳方案,其AUC(ROC)可达到0.904,此时cut-off值为0.477,敏感度为75%,特异度为100%。结论  除了病原学和影像学检查外,医生还可以通过完善血常规、肝肾功能等实验室常规检测对呼吸道感染患者进行疾病的辅助诊断和病情预估。
关键词 :血细胞计数;肝功能检测;肾功能检测;冠状病毒感染;预测
The clinical application of blood routine and liver and kidney function test in COVID-19 disease prediction
LiangYunlai,MaYating,HuangKangkang,LuoHuidan,WangAimin,XiongZeng,LuoYi,YiBin     

Corresponding author: Yi Bin, Email:xyyibin@163.com
Abstract:Objective  To explore the clinical application value of routine indicators such as blood routine and liver and kidney function in auxiliary diagnosis and prognosis of COVID-19 patients.Methods  SNK-q and other methods were used to retrospectively analyzed the differences of blood routine test, liver and kidney function and other inflammatory indexes of 30 patients with covid-19, 29 patients with other viral pneumonia, 35 patients with influenza A/B and 25 healthy persons from January 28 to February 14, 2020 in Xiangya Hospital of Central South University.Results  The neutrophils count increased gradually in COVID-19 group, influenza A/B group and other types of viral pneumonia group, and the difference between COVID-19 group and other viral pneumonia groups was statistically significant(H=-19.064,P<0.05); The lymphocyte count decreased gradually in the control group, influenza A/B group, other viral pneumonia group and COVID-19 group. In addition, DB, UA and GLU were also different among groups. Subgroup analysis showed that there were statistically significant differences in N(F=9.581,t=-0.152,P<0.05), N%(F=5.723,t=-0.600, P<0.05), NLR(F=4.773, t=-1.161, P<0.05), PCT(F=17.464, t=-1.477, P<0.05)and CRP(F=7.656, t=-1.973, P<0.05) between patients with lung involvement +-++ and patients with lung involvement +++-++++. There were statistically significant differences in NLR(F=63.931, t=-2.815, P<0.01), AST(F=15.704, t=-1.930, P<0.01), ALT(F=35.551, t=-2.199, P<0.01), LDH(F=7.715, t=-2.703, P<0.05) and GLU(F=6.306, t=-5.116, P<0.05) between the light+common subgroup and the heavy+critical subgroup of COVID-19 clinical classification. Correlation analysis showed that clinical stage and imaging credit period were significantly correlated with NLR (r=0.406, P=0.026; r=0.397, P=0.030), ALT (r=0.403, P=0.049; r=0.418, P=0.047), LDH (r=0.543, P<0.01; r=0.643, P<0.01) and GLU(r=0.750, P<0.01; r=0.471, P=0.042). A total of 5 principal components were extracted from all the included indicators, and the comprehensive information extraction rate was 82.86%. Indicators of a large load included Ur, PCT and CRP in PC1; ALT, AST and GLU in PC2; N%, L%, L and NLR in PC3. It indicated that the indicators of acute infection, liver function and blood routine had certein warning effect on disease surveillance. The results of ROC curve analysis showed that the combined detection of N+TB+Urea was the best practice to distinguish COVID-19 and other viral pneumonia, while the combined detection of N+L+UA was the most effective solution to make a distinction between COVID-19 and influenza A/B patients. In the aspect of disease evaluation, NL+LDH+GLU+ALT combined detection represent the best diagnostic performance to distinguish the clinical stage of light+common type and heavy+critical type, achieving the AUC (ROC) to 0.904, with the sensitivity 75% and the specificity 100% at the cut-off value of 0.477.Conclusion  In addition to etiology and imaging examination, doctors can also improve the routine laboratory tests such as blood routine test, liver and kidney function to assist diagnosis and disease prediction of patients with respiratory tract infection.
Key words :Blood cells count;Liver function test;Kidney function test;Coronavirus infections;Forecasting
全文

2020年2月我国卫生健康委员会将一种新的病毒肺炎命名为新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)1, 2。随后,国际病毒分类学委员会将这种新型病毒命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)3。SARS-CoV-2 具有极强的传染性,主要经呼吸道飞沫传播(喷嚏、咳嗽)和接触传染,存在经气溶胶传播的可能,人群普遍易感2。3月11日,WHO在正式宣布可以用“Pandemic”认定新型冠状病毒的流行形势,意味着新型冠状病毒进入全球大流行状态4
        鉴于COVID-19已对我国乃至全世界的公共卫生造成重大威胁,我国将COVID-19已纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病,按照甲类传染病管理。早期诊断、及时隔离和治疗对改善患者预后和控制疫情至关重要5。目前COVID-19的确诊主要依靠核酸检测及影像学检查6。核酸检测技术要求高,对于没有条件开展的地区,仅依靠影像学很难将COVID-19患者与其他类型病毒性肺炎患者区分,这对疫情的防控工作造成了巨大的阻碍。而肝肾功能、血常规等检查早已全面铺开,若能利用实验室常规指标对COVID-19患者进行鉴别和病情评估,将会有助于患者的诊治。目前COVID-19患者的血常规及肝肾功能的变化也逐渐引起了学者的关注7, 8。本文研究了CIVID-19患者血常规及肝肾功能部分指标的变化情况,旨在辅助临床尽早诊断疾病及为病情预测提供依据。

资料与方法  

一、研究对象  回顾性分析2020年1月28日至2月14日中南大学湘雅医院收治的30例经病毒核酸检测阳性、具有完整胸部CT随访资料的COVID-19患者,其中男性18例、女性12例,年龄范围5~75岁、(43.23±16.24)岁、中位数年龄41岁。同时收集本院同期甲型流感或乙型流感患者35例,其中甲型流感患者11例、乙型流感患者24例,男性22例、女性13例,年龄范围8~81岁、(45.73±10.09)岁、中位数年龄38岁;其他病毒性肺炎患者29例,包括腺病毒肺炎8例、呼吸道合胞病毒感染肺炎11例、副流感病毒10例,其中男性18例、女性11例,年龄范围14~83岁、(46.03±16.60)岁、中位数年龄47岁。COVID-19诊断参考COVID-19诊疗方案(试行第七版)2,其他病毒性肺炎诊断参考《内科学》第八版9,甲型流感或乙型流感患者依据其核酸检测结果进行诊断。所有患者均收集其用药治疗前的初诊数据,避免药物对结果的影响。三组患者除相应感染外,并未合并严重的肝、肾疾病,各种慢性呼吸道疾病及恶性肿瘤等明显影响相应检测指标的基础疾病。此外,回顾性分析了25名健康体检者的相关资料,其中男性13名、女性12名,年龄范围10~72岁、(47.20±11.18)岁、中位数年龄45岁,各组间年龄(F=0.215,P>0.05)、性别(F=0.852,P>0.05)比较差异无统计学意义。本项目由中南大学湘雅医院伦理委员会审核批准(项目名称:血常规及肝肾功能检测在新型冠状病毒肺炎病情预判中的应用,项目批号:202011178)。

二、仪器与方法  血常规标本采用日本希森美康XN2000血液-体液一体机分析仪检测,生化标本采用美国贝克曼库尔特公司AU5800全自动生化分析仪检测。

三、统计学方法  采用SPSS26.0进行统计分析。正态分布的计量资料以均数±标准差(xˉ±s)表示,组间均数比较采用单因素方差分析,并采用SNK-q法进行两两比较;非正态分布计量资料以中位数(M)和四分位间距(P25~P75)表示,组间差异采用Kruskal-Wallis H检验进行比较,相关分析采用pearson相关分析;并采用主成分分析(principal components analysis,PCA)和聚类分析探索对监测COVID-19患者病情发挥主导作用的综合指标。

结果  

一、各组一般资料的比较  所有数据经正态性检验后显示,除年龄(偏度,Skewness,S=0.109,P>0.1)、中性粒细胞百分比(neutrophilic granulocyte percentage,N%)(S=0.124,P>0.1)、淋巴细胞百分比(Lymphocyte percentage, L%)(S =0.123,P>0.1)和尿酸(Uric Acid, UA)(S =0.144,P>0.1)符合正态分布,其余指标均不符合正态分布,因此,这4项指标以xˉ±s表示,其余指标采用MP25~P75)表示。结果见表1。由结果可见,中性粒细胞计数(neutrophil count,N)在COVID-19组、甲型/乙型流感组和其他病毒性肺炎组中逐步递增,且COVID-19组与其他病毒性肺炎组间差异有统计学意义(H=-19.064,P<0.05);而淋巴细胞计数(lymphocyte count, L)则在健康对照组、甲型/乙型流感组、其他病毒性肺炎组及COVID-19组中逐步递减,虽在各组间差异无统计学意义(H=1.958,P>0.05),但也表现出一致的变化趋势;其余仅部分肝功能指标,如总胆红素(total bilirubin, TB)、直接胆红素(direct bilirubin, DB)及谷丙转氨酶(alanine transaminase,ALT),在COVID-19患者组和健康对照组之间有差异。

表1各组一般资料的比较

二、COVID-19组一般资料  流行病学方面,发病前14 d有武汉市及周边地区,或其他有病例报告社区的旅行史或居住史者19人,发病前14 d内与新型冠状病毒感染者(核酸检测阳性者)有接触史者2人,发病前14 d内曾接触过来自武汉市及周边地区,或其他有病例报告社区的发热或有呼吸道症状的患者2人,聚集性发病史1人,无接触史6人;有发热症状24人,无发热症状6人;肺部单发病灶6人,多发病灶23人,无明显病灶者1人;肺部受累及范围++++者12人,++++者3人,++者10人,+者4人,无明显累及者1人;根据COVID-19的放射学诊断:中华医学会放射学分会专家推荐意见(第1版)10,将患者分为早期(n=6)、进展期(n=22)与重症期(n=2);根据COVID-19诊疗方案(试行第七版)2,将患者分为轻型(n=8)、普通型(n=18)、重型(n=1)及危重型(n=3)。根据不同分组情况,后续进行相关性分析及亚组分析。

三、不同亚组分析  将COVID-19患者肺部累及范围+~++列为LI1类,肺部累及范围+++~++++列为LI2类,结果显示,LI1类与LI2类组间N、N%、NLR、PCT及CRP差异具有统计学意义,结果见表2;将COVID-19临床分型轻型、普通型患者归为CS1类,重型、危重型患者归为CS2类,结果显示CS1类与CS2类组间NLR、AST、ALT、LDH及GLU差异具有统计学意义,结果见表3;在影像学分期中,早期组与进展期组间N比较(F=4.460,t=0.864,P=0.044)的差异有统计学意义。此外,COVID-19各类型分期或分型亚组与甲型/乙型流感组、其他病毒性肺炎组及健康对照组也存在不同指标的差异。

表2肺部累及范围LI1类与LI2类的比较
表3临床分型中CS1类与CS2类的比较

四、相关性分析  临床分型与影像学分期与各指标的相关性分析见表4。有结果可见,临床分型与影像学分期均与NLR、ALT、LDH及GLU显著相关。

表4临床分型与影像学分期同各指标的相关性分析

五、主成分分析  为分析各个变量的内在结构,探究在监测COVID-19患者病情变化起主导作用的综合指标,本研究进行了主成分分析(principal component analysis, PCA)。对所有变量进行统计描述保存为标准化数据后,对COVID-19患者各指标进行PCA,得到碎石图、旋转后的因子负荷散点图、主成分特征值、主成分因子的载荷矩阵,进而对各指标监测病情的效果进行评价。碎石图显示,前5个成分的曲线斜率较大,随后斜率显著减小,结合累计贡献率,说明保留前5个主成分能够概括原有数据的绝大部分信息;由特征值大于1且贡献率大于80%的标准来看,当提取前5个主成分时,前5个特征值均大于 1,其累计贡献率大于 80%,即前5个主成分包含了19个共有成分的82.86%的信息(表 6),符合主成分分析条件;碎石图和特征值信息对主成分的解释一致。

表5总方差解释表
表6主成分因子的旋转载荷矩阵
表56可得第一主成分(PC1)特征值为6.26,贡献率为32.95%,对应的载荷量较大者为N、Ur、PCT和CRP,说明 PC1受这几个成分的影响较大。第二主成分(PC2)特征值为4.24,贡献率为22.32%,对应的载荷量较大者为ALT、AST和GLU,说明PC2受这几个成分的影响比较大。第三主成分(PC3)特征值为2.39,贡献率为12.62%,对应载荷量较大者为N%、L%、L和NLR。第四主成分(PC4)特征值为1.77,贡献率为9.36%,对应的载荷量较大者为TB和DB。第五主成分(PC5)特征值为1.06,贡献率为5.61%,对应的载荷量较大者为CRP和年龄。

六、受试者工作特征曲线分析  为了解实验室常规检查区分COVID-19、甲乙流及非新冠病毒性肺炎的能力,课题组根据上述PCA的结果进行了多指标联合的受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)分析。结果显示,N+TB+Urea的联合检测为区分COVID-19与非新冠病毒性肺炎的最佳方案,其曲线下面积(AUC)最大,可达0.785,此时cut-off值为0.471,敏感度为75.9%,特异度为70%。N+L+UA的联合检测则为区分COVID-19与甲乙流患者的最佳方案,其AUC为0.737,此时cut-off值为0.607,敏感度为60%,特异度为80%。此外,在评估病情方面,NLR+LDH+GLU+ALT的联合检测为区分临床分型CS1类与CS2类的最佳方案,其AUC可达到0.904,此时cut-off值为0.477,敏感度为75%,特异度为100%。

讨论  SARS-CoV-2感染引发的肺炎疫情对人类的身体健康造成了严重威胁11。其与严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)和中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome,MERS)冠状病毒感染的病理特征相似,重症患者肺部表现为弥漫性肺泡损伤和肺透明膜形成12。但其临床症状与其他病毒所致肺炎不易鉴别,确诊周期长,处置不当极易造成大面积传染。因此,早期诊断对疾病的传播控制和诊断治疗十分重要。
        本研究通过对比COVID-19患者、其他病毒性肺炎患者、甲型/乙型流感患者及健康体检者的血常规及肝肾功能各指标后发现,与健康体检者相比,前三者的血常规都表现出中性粒细胞升高和淋巴细胞下降的趋势。有研究表明,新型冠状病毒感染会引起淋巴细胞计数及淋巴细胞百分比下降,进而导致患者免疫功能缺陷和机体免疫力下降13。本研究COVID-19患者的血常规表现出淋巴细胞计数下降趋势最明显,而其他类型病毒性肺炎患者的白细胞升高更为显著,提示中性粒细胞和淋巴细胞的变化对COVID-19的鉴别,尤其是COVID-19与其他类型病毒性肺炎的鉴别可能具有一定的指示作用。但淋巴细胞在三个疾病组间未表现出统计学差异,考虑与本次纳入研究的COVID-19重症病例偏少有关。
        在不同亚组分析中,肺部累及范围较小的患者与范围较大患者组间N、N%、NLR、PCT及CRP差异具有统计学意义,而临床分型中的CS1类患者与CS2类患者组间NLR、AST、ALT、LDH及GLU差异具有统计学意义。一方面两种分类方法的NLR都存在组间差异,提示临床需要重视NLR在评估病情中的作用;另一方面,肺部累及范围的着重点在于影像学所见的肺部受累情况,而临床分型还考虑了患者的全身情况,因此,二者的差异指标又不尽相同,临床上需要根据实际情况进行选择和解读。
        本研究PCT在三个疾病组中差异不明显,分析认为PCT主要是作为细菌感染的标志物,且其绝对值还会受到迁延感染、感染时象以及抗生素的影响14,因此PCT区分不同病毒感染的能力有限,这也与石亚玲等15的研究结果一致。但PCT与炎症的严重程度相关16,因此,在亚组分析中,肺部累及范围较小的患者与范围较大患者组间PCT存在显著差异。CRP是体内重要的急性时相蛋白17,一些炎性细胞因子特别是白细胞介素-6 (interleukin-6, IL-6)表达水平升高,可刺激机体如肝脏细胞产生CRP18,CRP不仅在细菌性感染时可以大量产生19,在病毒性感染中也可以升高,如SARS患者血清CRP水平较正常组的显著升高20。本研究CRP虽然在三个疾病组中差异无统计学意义,但由于COVID-19组及其他病毒性肺炎组的全身炎症反应与甲型/乙型流感组相比普遍较重,因此,其CRP水平也较甲型/乙型流感组有较明显的升高;亚组分析表明CRP与肺部受累范围相关,也进一步证实CRP监测COVID-19患者病情的作用。
        亚组间相关分析结果表明,NLR、ALT、LDH和GLU与COVID-19患者的临床分型和影像学分期显著相关。NLR与GLU的变化已有分析,ALT为指示肝功能的重要指标,该指标与COVID-19患者病情变化相关,可能是SARS-CoV-2感染后继发性肝损伤的表现1。此外,本研究发现LDH水平在COVID-19组中最高,且均值超过其医学参考区间。LDH普遍存在机体各个组织细胞中,炎性反应等引起组织破坏后会导致LDH释放入血,进而引起酶水平升高21。目前有多项研究表明,LDH与各种病毒性肺炎有关22, 23,结合本研究的结果,提示LDH可能是COVID-19患者病情监测的良好指标。
        PCA共提取到5个主成分,其中PCT作为经典感染性指标,在COVID-19患者病情监测中有重要作用,这也与宋霞等24的研究结果一致。肾功能和血糖变化也在主成分中占据重要地位,结合各组基本资料发现,COVID-19的UA水平在4组中最低,GLU水平最高,分析认为,COVID-19患者体内炎性反应比较强烈时,会导致氧化应激反应,进而引起血糖增高,高血糖会进一步刺激炎性反应,加快病情发展25。同时由于COVID-19患者存在氧化应激反应,强烈的氧化应激会导致肾功能受损,UA作为抗氧化剂会相应减少26;氧化应激还会刺激机体产生大量的一氧化氮(nitric oxide,NO),而NO可以导致黄嘌呤氧化酶的活性从而导致尿酸浓度的降低27,还有学者认为高糖状态的持续存在会导致机体肾脏的过滤功能逐渐增强,尿酸排泄水平不断增加,从而使血清尿酸水平降低28
        鉴于COVID-19病情复杂,单一指标不可能完全代表疾病变化,也不可能鉴别COVID-19和其他病毒性肺炎。课题组根据PCA结果进行了多指标联合的ROC曲线分析。分析结果表明,N+TB+Urea联合检测为区分COVID-19与非新冠病毒性肺炎的最佳方案,能较好的弥补临床上无法很好地区分COVID-19及其他类型病毒性肺炎的不足;而N+L+UA联合检测则为区分COVID-19与甲乙流患者的最佳方案。但令人欣喜的是,在评估病情方面,NL+LDH+GLU+ALT联合检测区分临床分型CS1类与CS2类的诊断效能十分优良,为临床评估病情提供了新的思路。总之,常规检查仍然对呼吸道疾病患者的辅助诊断和病情预测有一定意义,当COVID-19患者肾功能及PCT出现明显变化时应加以重视。
        此外,本研究也存在一定的局限性,例如:COVID-19病例数较少,没有对各疾病组进行动态观察,没有纳入淋巴细胞亚群及细胞因子等与SIRS(Systemic inflammatory response syndrome,全身炎性反应综合征)更相关的指标。后续研究需要扩大样本量,纳入更多与SIRS相关的指标并进行动态观察,对各指标进行更加充分的评估。
        综上所述,COVID-19患者与其他类型病毒性肺炎及甲乙流患者在血常规及肝肾功能相关指标上存在一定程度的差异。提示除了病原学检查,完善血常规、肝肾功能等实验室常规检测并加以合理判读,可辅助临床对此类患者进行一定程度的鉴别诊断与病情预判。

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