中华预防医学杂志    2020年03期 孕期铊暴露的不良母婴健康效应    PDF     文章点击量:332    
中华预防医学杂志2020年03期
中华医学会主办。
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梁春梅 马丽娅 邓芬 陶芳标
LiangChunmei,MaLiya,DengFen,TaoFangbiao
孕期铊暴露的不良母婴健康效应
Adverse maternal and infant health effects caused by thallium exposure during pregnancy
中华预防医学杂志, 2020,54(3)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2020.03.017
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投稿日期: 2019-08-01
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孕期铊暴露的不良母婴健康效应
梁春梅 马丽娅 邓芬 陶芳标     
梁春梅 安徽医科大学公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系 出生人口健康教育部重点实验室 国家卫生健康委配子及生殖道异常研究重点实验室 人口健康与优生安徽省重点实验室,合肥 230032
马丽娅 安徽医科大学公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系 出生人口健康教育部重点实验室 国家卫生健康委配子及生殖道异常研究重点实验室 人口健康与优生安徽省重点实验室,合肥 230032
邓芬 安徽医科大学公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系 出生人口健康教育部重点实验室 国家卫生健康委配子及生殖道异常研究重点实验室 人口健康与优生安徽省重点实验室,合肥 230032
陶芳标 安徽医科大学公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系 出生人口健康教育部重点实验室 国家卫生健康委配子及生殖道异常研究重点实验室 人口健康与优生安徽省重点实验室,合肥 230032
摘要: 铊是一种剧毒重金属,孕期铊暴露引起的不良母婴健康效应也得到了越来越多的学者关注。本研究从铊暴露的来源及其影响因素、孕期铊暴露与妊娠并发症及新生儿不良出生结局的关联、孕期铊暴露对儿童出生后生长发育的影响以及孕期铊暴露引起不良母婴健康效应的潜在机制等方面,综述了相关研究进展,可为深入研究孕期铊暴露的危害、预防和控制提供新的依据。
关键词 :铊;环境暴露;怀孕期间;母婴健康
Adverse maternal and infant health effects caused by thallium exposure during pregnancy
LiangChunmei,MaLiya,DengFen,TaoFangbiao     
Department of Maternal, Child and Adolescent Health, School of Public Health/MOE Key Laboratory of Population Health Across Life Cycle/NHC Key Laboratory of Study on Abnormal Gametes and Reproductive Tract/Anhui Provincial Key Laboratory of Population Health and Aristogenics, Anhui Medical University, Hefei 230032, China
Corresponding author: Tao Fangbiao, Email: taofangbiao@126.com
Abstract:Thallium is a highly toxic heavy metal. The adverse maternal and infant health effects caused by thallium exposure during pregnancy have also attracted more and more scholars′ attention. This study focused on the sources of thallium exposure and its influencing factors, the association between thallium exposure during pregnancy and pregnancy complications and adverse birth outcomes in newborns, the effects of thallium exposure during pregnancy on children′s growth and development after birth. In terms of potential mechanisms, the related research progress was reviewed in this study, which could provide a new basis for further research on the harm, prevention and control of thallium exposure during pregnancy.
Key words :Thallium;Environmental exposure;Peripartum period;Maternal and infant health
全文

铊是一种剧毒重金属,1861年由英国化学家克鲁克斯通过燃烧硫酸工业装置的粉尘偶然发现[1],与硼、铝、镓与铟一起属于硼族元素(ⅢA族)[2]。由于铊的工业用途十分广泛,近年来,释放到环境和食物链中的铊越来越多,铊对人体和生物体的有害健康效应也得到了越来越多的关注。孕期,作为育龄妇女的一个特殊时期,暴露于有毒有害物质,不仅与一些妊娠并发症的发病有关,还可影响胎儿宫内及其出生后的生长发育。因此,关注孕期铊暴露的来源及其影响因素,评价孕期铊暴露的母婴健康效应,探讨其可能机制,具有十分重要的环境优生学意义。

一、孕期铊暴露的来源及其影响因素  

(一)孕期铊暴露的来源  铊作为一种人体非必需微量元素,天然存在于地壳中,具有两种氧化还原状态—Tl3+和Tl+,此两种状态对人体均具有高度毒性作用,其毒性作用远超砷和汞,成年人的致死剂量为8~10 mg/kg[1,3]。Tl+盐具有药物作用,在过去,Tl+盐常用治疗梅毒以及降低结核和疟疾患者的夜晚盗汗;如今,同位素Tl201在放射医学中被用作跟踪器;另一方面,一些Tl+的化合物由于其无色、无味、无臭及高度毒性等特性,被广泛用作啮齿类动物和昆虫的毒性剂[1]。在工业和生产生活方面,铊目前广泛被用于制造半导体、闪烁计数器、化学催化剂、光学透镜、低温温度计、晶体和仿制珠宝等[2,4]。铊可通过各种生产活动释放到环境中,如煤和石油燃烧、水泥厂,采矿活动以及精炼工艺等[5]
        食用受铊污染的食物是人群暴露于铊的主要方式[6,7]。有研究表明,在中国西南富含Tl+的硫化物矿化区,Tl+高暴露引起的特定地方病,是由于地球的自然化学过程和人为活动引起的当地饮用水和蔬菜中Tl+污染造成[8,9,10]。Schwalfenberg等[11]检测了加拿大孕妇人群在孕前备孕中常用的26种品牌维生素(包括一种处方维生素品牌)中的铊含量,均检测出铊污染,其中3种品牌维生素的铊严重超标。饮水污染是铊暴露的另外一个来源[12,13,14],其中一项在意大利进行的横断面研究发现,生物样品中铊暴露水平与被检测对象的居住区域以及生活行为习惯呈高度相关性[12]。余艳秋等[15]探讨了21种金属离子浓度在PM2.5中的浓度与人体晨尿中浓度之间的相关关系,尽管研究发现人体晨尿中铊暴露水平与其在PM2.5中水平的相关性无统计学意义,但是在采集的83份PM2.5样本中,均检测出铊污染,铊的几何均数浓度为0.929 ng/m3,提示空气暴露可能为铊暴露的另外一个途径。此外,孕期被动吸烟也可能会增加铊暴露的来源[16]

(二)孕期铊暴露的影响因素  孕期多种因素可影响铊暴露水平。Liang等[17]检测了马鞍山优生优育出生队列中孕妇孕早期、孕中期母血血清和分娩时脐血血清中铊暴露水平,结果发现,三个时点血清中铊暴露水平的组内相关系数为0.13(P<0.001)且一些影响因素对铊暴露水平的影响呈现出一定的规律性,如:随着孕前体重指数(body mass index,BMI)水平升高,铊的暴露水平越低,受教育水平越低铊的暴露水平越高;但是该研究也发现,孕期补铁和补充复合维生素,对铊的暴露水平并无明显影响。Jain[18]分析2003—2010年美国全民健康与营养调查(National Health and Nutrition Examination Survey,NHANES)数据发现,孕前BMI与铊暴露水平呈负相关,年龄与铊暴露水平呈正相关。Wang等[19]检测了7 539名孕妇孕晚期尿中7种重金属的暴露水平,并分析了这些重金属与15种社会人口学特征的关系,结果发现,孕期补充复合维生素可显著降低尿铊水平。另外一篇来自美国2001—2010年NHANES的调查数据显示,尿铊水平和社会经济状态呈正相关,部分原因可能是这部分人群食用鱼类及贝类海产品较多所致[20]

二、孕期铊暴露与妊娠并发症  妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)与妊娠高血压综合(pregnancy-induced hypertension syndrome,PIH)是妊娠期最为常见的两种并发症,可引起一系列短期和长期的有害健康效应[21,22,23,24,25,26]。Zhu等[27]采用马鞍山优生优育出生队列,首次探讨了孕早期铊暴露水平与GDM发病风险之间的关系,结果发现,在年龄>30岁的孕妇中,在调整所有混杂因素后,孕妇孕早期血清铊水平和GDM的发生呈现出明显的剂量反应关系,提示孕期铊暴露对高龄产妇的有害健康效应可能更应受到关注。目前国内外学者尚未对孕期铊暴露与妊娠高血压综合征的关联进行报道,未来的研究可对该方面予以关注。
        目前关于孕期铊暴露与妊娠糖尿病发病关联的机制并不清楚,氧化应激可能是一个非常重要的原因。一些研究已经证实,铊可诱导活性氧的形成,导致机体氧化应激水平的升高[28,29,30],而氧化应激被广泛认为是胰岛素抵抗[31]和β细胞功能障碍的一种潜在致病机制[30],在糖尿病的发生和发展过程中起着重要作用[32,33]。动物实验也证实,铊暴露的一个重要的靶器官即为胰岛[34]

三、孕期铊暴露与新生儿出生结局及其出生后的生长发育  

(一)孕期铊暴露与早产  早产(新生儿满37孕周前出生)是全球主要的公共卫生问题之一[35],也是新生儿发病和死亡的主要原因[36]。一项在湖北武汉开展的包括7 173对母婴对的大样本出生队列研究显示,在调整各种混杂因素后,分娩前三天母体经肌酐校正后的尿铊水平高于0.8 μg/g组孕妇,其胎儿发生早产的概率是尿铊水平小于0.36 μg/g组的1.55倍(95%CI:1.05~2.27),且这一效应,在具有胎膜早破的孕妇人群中更为明显;孕妇尿铊经自然对数转换后,其每上升一个单位,孕周减少0.99 d[37]

(二)孕期铊暴露与新生儿出生体重和身长  已有研究证实,铊可顺利透过胎盘屏障,直接作用于发育中的胎儿,进而增加不良出生结局的风险[38]。Xia等[39]采用巢氏病例对照研究发现,较高的母体孕期尿铊水平与低出生体重风险增加有关联,且母亲怀孕年龄<28岁或家庭经济收入水平较低组,新生儿发生低出生体重的风险更高一些。大样本出生队列研究也发现,孕早期母血血清中铊水平与新生儿出生头围呈负相关,脐血血清中铊水平与新生儿出生身长呈负相关;这些现象仅发生在女童身上,且随着脐血铊水平的升高,女童的体重也存在下降趋势[40]。另外一篇探讨联合暴露效应的研究显示,铊与其他有害环境污染物(铅、镉、锰、汞及全氟化合物)联合暴露,可显著降低女童的出生体重,对男童则无影响,具有性别特异性[41]。Zheng等[42]在厦门进行的病例对照研究发现,脐血中铊水平并不能增加胎儿窘迫、巨大儿、早产等不良出生结局的风险。另外一篇来自中国四个城市包括80对母婴小样本的初步研究也显示,母血和脐血铊均与新生儿出生体重没有显著关联[43]。不同课题组的研究结论并不一致,究其原因,可能为:研究结果来自于不同的研究设计类型(病例对照研究或队列研究);不同研究间样本量差异较大,小样本研究可能缺乏足够的统计学效力;研究关于铊暴露的来源(尿样或血样)和时相(孕期)不一致。未来的研究应关注孕期不同阶段铊暴露水平与胎儿生长受限的关联,以便发现暴露敏感期,并进行孕期铊暴露的危险因素干预。另外,关于孕期铊暴露对新生儿出生体重和身长影响的性别效应也值得进一步关注。

(三)孕期铊暴露与出生后的儿童生长发育  健康和疾病的发育起源学说认为,儿童宫内和处于生长发育关键期内的状况可对其终身健康产生影响[44]。因此,目前一些研究已经关注到孕期铊暴露对儿童出生后生长发育的影响。Qi等[45]探讨了不同孕期母血和新生儿出生时脐血中铊暴露水平对新生儿出生后体格发育的影响,该课题组分别在新生儿出生时、出生后6个月、出生后12个月、18个月和24个月,纵向追踪了婴幼儿的体格发育资料;混合线性模型结果显示,孕期铊暴露对儿童体格发育的影响具有明显的性别效应:随着脐血铊水平升高,2岁内女童的身高和体重呈现出下降趋势。也有一些研究关注到了孕期铊暴露对儿童认知功能发育的影响。在西班牙开展的一项出生队列研究评估了孕妇孕早期、孕晚期尿中七种金属元素的水平(钴、铜、砷、镉、锑、铊和铅)与4岁学龄前儿童神经心理发育水平的关系,结果发现,孕早期和孕中期的尿铊水平与儿童能力的麦卡锡量表中一般认知得分及执行功能得分并无关联;此外,此两孕期孕妇尿铊水平与儿童注意缺陷与多动障碍的关联亦无统计学意义[46]

(四)孕期铊暴露对儿童出生前后生长发育影响的可能机制  由于胎儿和新生儿的排毒系统并未完全发育完善,对外源性化学毒性物质的暴露异常敏感,因此,这些暴露不仅可干扰新生儿出生结局,甚至可改变他们成年后对一些疾病的易感性。目前关于孕期铊暴露对儿童出生前后生长发育影响的确切机制并不十分清楚,但是,一些研究者提出的一些合理假设,或许可以部分解释孕期铊暴露对儿童生长发育有害效应的潜在原因。
        有学者发现,由于Tl+和K+价态相同且离子半径相似,Tl+可以与K+进行竞争,而K+在机体内具有非常重要的生理功能,因此,Tl+暴露后主要受损的细胞器是线粒体,进而干扰其产生能量的能力[47]。人群研究也发现,脐血铊水平的浓度每上升25%,胎盘中线粒体mtDNA的含量将下降4.88%[48]。另外,铊暴露诱导活性氧的产生对其毒性模式也起着关键作用,因为活性氧的增加以及受损线粒体细胞能量产生的中断,会阻碍细胞周期进程,进而导致细胞凋亡[1]。也有学者描述了这种金属涉及兴奋毒性。MK-801是一种有效的、非竞争性的谷氨酸受体拮抗剂,可阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体及缺血和神经退行性变模型中由其过度活化引起的毒性事件。因Tl+可与Na+/K+-ATP酶中的K+竞争,阻断Na+/K+-ATP酶的活性,由此这种金属可能部分地是通过二次兴奋毒性发挥其神经毒性作用,包括膜去极化和N-甲基-D-天冬氨酸的进一步过度活化,这一点可通过MK-801对Tl+诱导的脂质氧化损伤的保护作用得以证实[49]。此外,铊的环境内分泌干扰效应也可能是其引起新生儿出生前后不良结局的潜在原因。一项动物实验研究发现,孕期铊暴露可降低母鼠外周循环血中甲状腺激素的水平,而母体甲状腺激素的水平可影响子代的终身发育轨迹[50]

四、展望  综上所述,由于释放到环境和食物链中的铊越来越多,孕期铊暴露不可避免,其中食用受铊污染的食物是人群暴露于铊的主要方式且孕期多种因素可影响铊暴露水平。目前,可以检索到的有关孕期铊暴露对母婴健康效应的研究并不多,同时这些人群研究均来自于少数几个研究团队,或多或少地可能存在着发表偏倚。但是孕期铊暴露对母婴健康效应的影响却不容忽视。目前关于孕期铊暴露引起不良母婴健康效应的确切机制并不十分清楚。因此,今后需进行多中心的、大样本的人群流行病学研究,以进一步明确孕期铊暴露对母婴健康效应影响的剂量反应关系、表观遗传学效应及作用机制,并制定无可见有害作用水平、容许摄入量以及预防铊暴露的措施等。

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