中华预防医学杂志    2020年09期 ACYW135群脑膜炎球菌结合疫苗接种于3月龄婴儿的安全性和免疫原性Ⅲ期临床试验研究    PDF     文章点击量:260    
中华预防医学杂志2020年09期
中华医学会主办。
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谢志强 赵东阳 黄海涛 苟锦博 张伟 杨永利 黄丽莉 王彦霞 王雪 许丽锋 朱涛 夏胜利
XieZhiqiang,ZhaoDongyang,HuangHaitao,GouJinbo,ZhangWei,YangYongli,HuangLili,WangYanxia,WangXue,XuLifeng,ZhuTao,XiaShengli
ACYW135群脑膜炎球菌结合疫苗接种于3月龄婴儿的安全性和免疫原性Ⅲ期临床试验研究
A phase Ⅲ clinical trial study on the safety and immunogenicity of ACYW135 group meningococcal conjugate vaccine inoculated in 3 month old infants
中华预防医学杂志, 2020,54(9)
http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112150-20200520-00758
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投稿日期: 2020-05-20
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ACYW135群脑膜炎球菌结合疫苗接种于3月龄婴儿的安全性和免疫原性Ⅲ期临床试验研究
谢志强 赵东阳 黄海涛 苟锦博 张伟 杨永利 黄丽莉 王彦霞 王雪 许丽锋 朱涛 夏胜利     
谢志强 河南省疾病预防控制中心疫苗临床研究中心,郑州 450016
赵东阳 河南省疾病预防控制中心疫苗临床研究中心,郑州 450016
黄海涛 康希诺生物股份公司,天津 300457
苟锦博 康希诺生物股份公司,天津 300457
张伟 河南省疾病预防控制中心疫苗临床研究中心,郑州 450016
杨永利 郑州大学公共卫生学院计算机与卫生统计学教研室 450001
黄丽莉 河南省疾病预防控制中心疫苗临床研究中心,郑州 450016
王彦霞 河南省疾病预防控制中心疫苗临床研究中心,郑州 450016
王雪 康希诺生物股份公司,天津 300457
许丽锋 康希诺生物股份公司,天津 300457
朱涛 康希诺生物股份公司,天津 300457
夏胜利 河南省疾病预防控制中心疫苗临床研究中心,郑州 450016
摘要: 目的  评价国产ACYW135群脑膜炎球菌结合疫苗应用于3月龄婴儿后的安全性和免疫原性。方法  2017年2月至2018年6月在河南省疫苗临床研究基地采用随机、盲法、同类疫苗对照的临床试验设计,受试者为3月龄健康婴儿,共720名,按1∶1比例依据入组随机分配表随机分配到试验组和对照组,按照3、4、5月龄接种程序对研究对象分别接种试验疫苗(ACYW135群脑膜炎球菌结合疫苗)和对照疫苗(A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗),其中第1针次接种720名,第2针次接种696名(试验组:346名;对照组:350名),第3针次接种692名(试验组:344 名;对照组:348 名)。采用定期随访与主动报告相结合的方式,观察疫苗接种后0~30 d内所有与疫苗有关的不良反应,在接种疫苗前和完成基础免疫后30 d分别采集约3.0 ml静脉血,用于检测和比较试验组和对照组的免疫原性。结果  试验组对象总体不良反应发生率为21.90%(230例),低于对照组对象的32.04%(339例)(P<0.001),其中试验组对象全身不良反应发生率为19.52%(205例), 低于对照组对象的27.69%(293例)(P<0.001);试验组局部不良反应发生率为3.04%(32例), 低于对照组对象的7.84%(83例)(P<0.001);试验组3级不良反应发生率为0.57%(6例), 低于对照组对象的2.36%(25例)(P<0.001)。抗体阳转率结果显示,试验疫苗A群(91.42%)、C群(88.76%)与对照疫苗(92.92%)、(87.02%)相比差异无统计学意义(P>0.05),试验疫苗Y、W135群抗体阳转率分别为88.17%(298例)和99.41%(336例)。试验组对象A群抗体GMT为56.24,对照组为57.43(P>0.05);试验组对象C群抗体GMT(43.53)高于对照组(27.28)(P<0.001);试验组对象Y、W135群抗体GMT分别为89.22和140.66。试验组C群抗体GMT≥1∶128的比例(31.07%,105例)高于对照疫苗(16.22%,55例)(P<0.001)。结论  国产ACYW135群脑膜炎球菌结合疫苗应用于3月龄婴儿后具有更好的安全性和免疫原性。
关键词 :ACYW135群脑膜炎球菌结合疫苗;安全性;免疫原性;对比研究
A phase Ⅲ clinical trial study on the safety and immunogenicity of ACYW135 group meningococcal conjugate vaccine inoculated in 3 month old infants
XieZhiqiang,ZhaoDongyang,HuangHaitao,GouJinbo,ZhangWei,YangYongli,HuangLili,WangYanxia,WangXue,XuLifeng,ZhuTao,XiaShengli     
Center of Vaccine Clinical Trial, Henan Center for Disease Control and Prevention, Zhengzhou 450016, China
Corresponding author: Xia Shengli, Email: 1792865518@qq.com
Abstract:Objective  The aim of this study was to evaluate the safety and immunogenicity of the first domestic ACYW135 meningococcal conjugate vaccine and a control vaccine named AC group meningococcal conjugate vaccine for 3 months (90-119 days) infants.Methods  From February 2017 to June 2018, a randomized, blinded, and similar vaccine-controlled clinical trial design was adopted at the Henan Vaccine Clinical Research Base. The subjects were 3 months old healthy infants, a total of 720, based on a 1∶1 ratio. The random allocation table for entry was randomly assigned to the experimental group and the control group. According to the 3, 4, and 5 month-old vaccination procedures, the subjects were vaccinated with test vaccine (ACYW135 group meningococcal conjugate vaccine) and control vaccine (group A group C meningococcal polysaccharide conjugate vaccine), of which 720 were given the first dose, 696 were given the second dose (test group: 346; control group: 350), and 692 were given the third dose (test group: 344; Control group: 348).Results  The overall adverse reaction rate of the test vaccine was 21.90% (230 cases), which was lower than the 32.04% (339 cases) of the control vaccine (P<0.001). The incidence of systemic adverse reactions was 19.52% (205 cases), which was lower than that of the control vaccine (27.69%) (293 cases) (P<0.001). The local adverse reaction rate was 3.04% (32 cases), which was lower than the control group (7.84%) (83 cases) (P<0.001). The graded adverse reaction test vaccine was 0.57% (6 cases), which was lower than the control group of 2.36% (25 cases) (P<0.001). The positive conversion rate of anti-bacterial serum antibodies showed that there was no significant difference between the test vaccine group A (91.42%), C (88.76%) and the control vaccine (92.92%) (87.02%) (P>0.05). Group Y and W135 was 88.17% (298 cases), 99.41% (336 cases), respectively. The GMT results showed that the test vaccine group A was 56.24, the control vaccine was 57.43 (P>0.05); the group C test vaccine (43.53) was higher than the control group (27.28) (P<0.001). The group Y and W135 are 89.22 and 140.66, respectively. Among them, the proportion of the group C GMT antibody ≥ 1∶128 for test vaccine (31.07%, 105 cases) was higher than the control vaccine (16.22%, 55 cases) (P<0.001).Conclusion  ACYW135 group meningococcal conjugate vaccine has more safety and immunogenicity after application to 3 month old infants.
Key words :Group A/C/Y/W135 meningococcal conjugate vaccine;Safety;Immunogenicity;Control study
全文

流行性脑脊髓膜炎(流脑),是由脑膜炎奈瑟菌(neisseria meningitides,Nm)引起的急性化脓性脑膜炎,具有发病急、进展快、传染性强和病死率高的流行特征1。Nm有12个血清群,95%的病例由A、B、C、Y和W135群引起2。中国自80年代将A群脑膜炎球菌多糖疫苗(meningococcal polysaccharide vaccine,MPV)纳入计划免疫用于6~18月龄婴幼儿接种,2008年起逐步把A群C群MPV纳入免疫规划,用于3和6岁儿童接种,后续又有ACYW135群MPV疫苗,A群、C群结合疫苗作为非免疫规划疫苗供适龄儿童自愿自费接种,流脑发病率呈逐年下降趋势。但近10年来,中国流脑菌群分布特征发生了明显变化,A群、C群病例构成呈减少趋势,B群、W群病例构成均呈上升趋势3,并出现Y群病例的报告4。同时分年龄发病率显示,<10岁儿童发病率较高,其中<1岁婴儿发病率最高5, 6。其原因可能是由于<2岁婴幼儿对MPV的免疫应答较差,且现有免疫规划疫苗只有A群,血清群类型较少7。针对MPV对<2岁婴幼儿免疫应答较差,血清群覆盖不全的问题,康希诺生物股份公司研制了ACYW135群脑膜炎球菌结合疫苗,目前为首个国产四价流脑结合疫苗,原国家食品药品监督管理局以《药物临床试验》2015L05606号,批准在3月龄至6岁人群中使用,本研究就ACYW135群脑膜炎球菌结合疫苗在3月龄目标人群中开展的Ⅲ期临床试验的安全性和免疫原性研究结果报告如下。

对象与方法  1.研究对象:2017年2月至2018年6月在河南省疫苗临床研究基地登封市疾病预防控制中心和开封市祥符区疾病预防控制中心开展研究,招募当地常住户籍人口满3月龄健康婴儿为受试者,无脑膜炎病史、无流脑类疫苗接种史、无接种疫苗禁忌证、符合临床研究入选标准,共入组720名受试者。采用随机、盲法、同类疫苗对照设计,依据入组随机分配表将720名受试者按1∶1比例分配到试验组和对照组,分别接种试验疫苗和对照疫苗。疫苗均经大腿前外侧肌肉注射,按照3、4、5月龄的免疫程序共接种3针,每两针间隔1个月。692名受试者(试验组344名,对照组348名)完成了全部基础免疫的安全性研究,677名受试者(试验组338名,对照组339名)完成了全部基础免疫的免疫原性研究。本研究通过了河南省疾病预防控制中心医学伦理委员会审核(批号:2016-YM-006-02)。所有研究对象均签署了知情同意书。
        2.研究疫苗:试验疫苗为康希诺生物股份公司生产的ACYW135群脑膜炎球菌结合疫苗,该疫苗系纯化的A、C、Y和W135群脑膜炎球菌荚膜多糖与白喉杆菌无毒突变体CRM197蛋白的共价偶联结合物,是一种多糖蛋白结合疫苗,能诱导机体产生抗A、C、Y、W135群脑膜炎球菌荚膜多糖的抗体;规格:A群、C群脑膜炎球菌结合疫苗(冻干制剂),Y群W135群脑膜炎球菌结合疫苗(液体制剂),0.5 ml/瓶;适用人群:3月龄至6岁儿童;疫苗批号及有效期:C201606003(2018年5月31日)。对照疫苗为玉溪沃森生物技术有限公司生产的A群、C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗;规格:冻干剂型,0.5 ml/瓶;批准文号:国药准字S20090003;适用人群:3月龄至5周岁儿童;疫苗批号及有效期:C201603005(2018年3月19日)。所有疫苗均在2~8 ℃条件下保存、运输,在有效期内使用。
        3.安全性观察:所有受试者接种每针疫苗后采用定期随访(1次面访和4次电话访视)与主动报告相结合的方式,观察疫苗接种后0~30 d内所有与疫苗有关的局部不良反应(红、肿、硬结、疼痛、瘙痒等)和全身不良反应(发热、皮疹、乏力、烦躁、呕吐、腹泻等),并填写疫苗接种日记卡,按针次、人数统计全身和局部反应发生率。对不良反应监测结果按照《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》进行判定分类。所有受试者均需监测严重不良反应(serious adverse event,SAE)的发生情况直至完成基础免疫接种后6个月。
        4.免疫原性评价:在接种疫苗前和完成基础免疫后30 d分别采集约3.0 ml静脉血,用于检测A、C、Y和W135群血清抗体。分离血清于-20 ℃以下保存,委托中国食品药品检定研究院进行检测。采用抗体血清杀菌力试验(serum bactericidal assay,SBA),以抗体阳转率、抗体平均几何滴度(geometric mean titer,GMT)及阳性率作为免疫原性评价指标。阳性的定义:抗体≥1∶8,阳性率=接种疫苗后抗体阳性人数/接种疫苗的人数×100%。阳转的定义:免疫前抗体<1∶8,免疫后抗体≥1∶8;或免疫前抗体≥1∶8,免疫后抗体4倍增高。阳转率=接种疫苗后抗体阳转人数/接种疫苗的人数×100%。
        5.统计学分析:原始调查表录入到电子数据捕获系统(electronic data capture,EDC),生成导出到Excel 2007数据库,采用SPSS 21.0软件进行统计分析。采用t检验(正态,方差齐时)或校正t检验(正态,方差不齐时)比较试验/对照组受试者免疫后抗体GMT差异。分别计算试验/对照组A、C、Y、W135群的免疫后抗体阳转率及其95%CI值。采用χ2检验或Fisher精确概率法,比较疫苗接种各针剂后的不良反应发生率差异。双侧检验,检验水准α=0.05。

结果  

一、基本情况  试验组男性196名,女性164名;对照组男性185名,女性175名;试验组与对照组之间男女构成差异无统计学意义(χ2=0.68,P=0.411)。

二、安全性  1.总体不良反应:试验组对象完成基础免疫后的总体不良反应发生率为21.90%(230例),低于对照组的32.04%(339例),差异有统计学意义(P<0.001)。见表1

表1试验组和对照组3月龄儿童接种3剂次脑膜炎球菌疫苗 0~30 d内不良反应发生率比较
2.全身不良反应:试验组对象全身不良反应发生率为19.52%(205例), 低于对照组的27.69%(293例), 差异有统计学意义(P<0.001)。见表2。常见的全身不良反应中,发热、易激惹及腹泻等症状试验组对象发生率均低于对照组,其中发热发生率试验组为15.52%(163/1 050),对照组为23.32%(246/1 058)(χ2=20.12,P<0.001);易激惹发生率试验组为2.00%(21/1 050),对照组为4.44%(47/1 058)(χ2=10.07,P=0.002);腹泻发生率试验组为1.90%(20/1 050),对照组为3.31%(35/1 058)(χ2=4.08,P=0.043)。其他症状发生率两组间差异无统计学意义。
表2试验组和对照组3月龄儿童接种3剂次脑膜炎球菌疫苗0~30 d内全身不良反应发生率比较
3.局部不良反应:局部不良反应发生率试验组为3.04%(32例), 低于对照组的7.84%(83例), 差异有统计学意义(P<0.001)。见表3。局部不良反应常见的症状中触痛、红、肿等症状试验组低于对照组,差异有统计学意义,其中触痛,试验组0.38%(4/1 050),对照组1.80%(19/1 058)(χ2=9.78,P=0.002);红,试验组2.57%(27/1 050),对照组6.71%(71/1 058)(χ2=20.37,P<0.001);肿,试验组0.57%(6/1 050),对照组4.06%(43/1 058)(χ2=28.37,P<0.001)。其他症状如硬结、注射部位皮疹及瘙痒等症状两组间差异无统计学意义。
表3试验组和对照组3月龄儿童接种3剂次脑膜炎球菌疫苗0~30 d内局部不良反应发生率比较
4.不良反应分级分析:试验组1级不良反应发生率为8.86%(93/1 050),对照组为10.40%(110/1 058);2级试验组为6.48%(68/1 050),对照组为8.13%(86/1 058);3级试验组为0.57%(6/1 050),对照组为2.36%(25/1 058),两组之间总体不良反应,以及3级不良反应发生率差异均有统计学意义(χ2值分别为7.81和13.52,P值分别为0.020和<0.001)。试验组和对照组均未发生与疫苗有关的4级不良反应及SAE。

三、免疫原性  1.免疫后血清抗体阳转情况:试验组A群抗体阳转率为91.42%(309例),对照组为92.92%(315例),差异无统计学意义(P=0.467);试验组C群抗体阳转率为88.76%(300例),对照组为87.02%(295例),差异无统计学意义(P=0.429)。试验组Y群和W135群抗体阳转率分别为88.17%(298例)、99.41%(336例)。见表4

表4试验组和对照组3月龄儿童接种3剂次脑膜炎球菌疫苗后抗体阳转率比较
2.免疫后GMT监测结果:试验组A群GMT为56.24,低于对照组的57.43,但差异无统计学意义(P=0.860);试验组C群GMT为43.53,高于对照组的27.28(P<0.001)。试验组Y群、W135群GMT分别为89.22和140.66。见表5
表5试验组和对照组3月龄儿童接种3剂次脑膜炎球菌疫苗后血清抗体GMT比较结果
3.免疫后GMT抗体≥1∶128的比例:试验组A群抗体GMT≥1∶128的比例为39.94%(135例),对照组为40.41%(137例),差异无统计学意义(P=0.900);试验组C群抗体GMT≥1∶128的比例为31.07%(105例),高于对照组的16.22%(P<0.001)。试验组Y群、W135群抗体GMT≥1∶128的比例分别为64.79%(219例)和73.37%(248例)。见表6
表6试验组和对照组3月龄儿童接种3剂次脑膜炎球菌疫苗后GMT≥1∶128的比例比较
4.免疫后血清抗体阳性率:试验组A群抗体阳性率为91.72%(95%CI:88.83%~94.74%),对照组为92.92%(95%CI:90.18%~95.68%),差异无统计学意义(χ2=0.35,P=0.556);试验组C群抗体阳性率为91.12%(95%CI:88.08%~94.21%),对照组为89.68%(95%CI:86.42%~92.91%),差异无统计学意义(χ2=0.41,P=0.522)。试验组Y群和W135群抗体阳性率分别为88.46%(95%CI:85.13%~91.89%),99.70%(95%CI:99.13%~100.00%)。

讨论  2015—2017年,我国31个省份有流脑病例报告,累计报告流脑病例325例,死亡42例,病死率为12.92%,其中<1岁人群流脑年均报告发病率最高,病例血清群包括A、B、C、Y及W群等8。吴丹等9在2006—2013年中国4个城市开展的急性脑膜炎脑炎流行病学疾病负担研究显示流脑的发病水平被严重低估,中小学生是流脑感染的重点人群。以前使用的MPV疫苗的主要缺陷是不能诱导T细胞依赖性免疫,表现为对<2岁婴幼儿的免疫效果差10。与MPV相比,结合疫苗免疫原性更强,并具有群体保护效应。目前国内暂无已上市的ACYW135群脑膜炎球菌结合疫苗,国外上市并应用于2岁以内人群的ACYW135群脑膜炎球菌结合疫苗为赛诺菲巴斯德生产的MenACWY-DT疫苗(Menactra)11和葛兰素史克生产的MenACWY-CRM疫苗(Menveo)12。Menveo适用于2月龄及以上人群,Menactra适用于9月龄及以上人群,许多国家已经将ACYW135群流脑结合疫苗纳入到国家免疫规划中10, 11, 12, 13。本试验疫苗的生产工艺与Menveo类似,均以白喉杆菌无毒突变体CRM197蛋白为载体,对<2岁婴幼儿表现出更好的免疫原性。
        试验疫苗总体不良反应发生率低于对照疫苗(P<0.001),总体安全性良好。全身不良反应发生率试验组低于对照组(P<0.001),其中发热、易激惹及腹泻等症状试验疫苗发生率均低于对照疫苗(P<0.05)。局部不良反应发生率试验疫苗低于对照组(P<0.001), 其中触痛、红、肿等症状试验组低于对照组(P<0.01)。不良反应分级显示,3级不良反应试验疫苗低于对照组(P<0.001)。总体不良反应、全身不良反应、局部不良反应及3级不良反应4个指标均显示试验疫苗发生率低于对照疫苗。Menveo在美国、哥伦比亚和阿根廷等国家中的2月龄人群中开展的2项Ⅲ期临床试验结果显示其不良事件发生率分别为30%和51%12, 14。因此本试验疫苗表现出更好的安全性结果。
        完成基础免疫后,抗体阳转率结果显示,试验疫苗所含的A、C群与对照疫苗相比差异无统计学意义(P>0.05),试验疫苗Y群、W135群抗体阳转率分别为超过85%,抗体阳转结果理想。GMT结果显示,试验组A群和对照组间差异无统计学意义(P>0.05);C群试验组高于对照组的(P<0.001);试验组Y、W135群抗体GMT分别为89.22和140.66。GMT抗体≥1∶128的比例,A群试验组和对照组间差异无统计学意义(P>0.05);C群试验组高于对照组(P<0.001)。试验组Y、W135群抗体GMT≥1∶128的比例分别为64.79%和73.37%。因此,该疫苗表现出良好的免疫原性结果。
        课题组除了3月龄人群3针次免疫程序的研究外,还开展了7月龄至6岁人群的不同免疫程序的安全性和免疫原性的研究,将会在后续文章中报道。但与原研的葛兰素史克生产的MenACWY-CRM疫苗(Menveo)2, 12相比,本疫苗临床试验未开展2、4、6月龄人群3针次基础免疫程序的探索,也没有开展6岁以上人群的研究,这是本研究的1个局限。
        本研究的试验疫苗ACYW135群脑膜炎球菌结合疫苗为目前首个国产的四价流脑结合疫苗。通过采用随机、盲法、同类疫苗对照设计的Ⅲ期临床试验研究结果显示,其表现出相比于同类疫苗更好的安全性。在提供的4种保护性血清群抗体中,A群免疫水平与对照疫苗一致,C群免疫水平高于对照疫苗,Y、W135群均表现出良好的免疫原性结果。

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